那些尚未在国内上市的精神科新药

无根树

2017-07-18 来源：医脉通                
      目前，精神分裂症及抑郁症（MDD）的治疗仍存在诸多未满足的需求；如有更多机制独特、疗效及副作用均衡的药物可供选择，对医患双方而言均意义重大。目前，一些精神科新药已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准上市，但由于种种原因尚未在国内上市。以下对其中部分药物进行简要介绍：

抗精神病药

► 鲁拉西酮（Lurasidone）

亮点：代谢副作用轻；无需剂量滴定

鲁拉西酮为5-HT/DA受体拮抗剂，同时具有潜在的心境稳定效应。该药由武田与住友制药联合研发（商品名Latuda），2010年10月获FDA批准上市，用于治疗13岁及以上患者的精神分裂症，以及单用或与锂盐/丙戊酸合用治疗成人双相障碍 I 型抑郁发作。

鲁拉西酮可阻断多巴胺D2受体，改善精神病阳性症状；阻断5-HT2A受体，改善认知及情感症状；阻断5-HT7受体，或有助于改善心境、睡眠、认知、阴性症状。另外，该药与多巴胺D1、胆碱能M1、组胺H1受体的亲和力较弱，认知损害、体重增加及镇静等副作用的理论风险相对较低。


有研究显示，经过为期52周的治疗，患者的体重不升反降（1.5磅）。事实上，该药被视为为数不多的“代谢友好”（metabolically friendly）的抗精神病药之一。

鲁拉西酮半衰期为18–31小时，每日服用一次即可，且无需滴定加量，理论上有助于快速起效；但须与餐同服（≥350卡），空腹服用可使吸收率降低50%。常见副作用包括镇静（嗜睡）、静坐不能、恶心等。中重度肝/肾功能损害建议降低剂量（如减半）。联用CYP3A4强诱导剂（如利福平）或强抑制剂（如酮康唑）时不建议使用该药。

► 依匹哌唑（Brexpiprazole）

亮点：针对D2受体的内在活性适中；耐受性较好

依匹哌唑为多巴胺受体部分激动剂，由灵北和大冢制药联合研发（商品名Rexulti），2015年7月获FDA批准上市，用于治疗成人精神分裂症，以及成人抑郁症（MDD）的辅助治疗。

依匹哌唑可部分激动5-HT1A、D2及D3受体，同时对5-HT2A、5-HT2B、5-HT7，肾上腺素能α1A、α1B、α1D及α2C受体，以及组胺H1受体具有拮抗作用，而与毒蕈碱型胆碱能受体的亲和力可忽略不计。该药治疗精神分裂症或抑郁症确切的机制尚不十分清楚，目前认为可能通过对5- HT1A和D2受体的部分激动作用，以及对5-HT2A受体和去甲肾上腺素α1B和α2C受体的拮抗作用发挥治疗效应。

作为D2受体部分激动剂，依匹哌唑针对D2受体的内在活性（43%）介于阿立哌唑（61%）及传统的D2受体拮抗剂之间，可能对于一部分患者而言“刚刚好”。另外，该药与5-HT1A和5-HT2A受体的结合力约为阿立哌唑的10倍，理论上有助于提高耐受性，包括相对较低的静坐不能及过度激活的风险。

依匹哌唑的生物半衰期为91小时，其主要代谢产物DM-3411的生物半衰期为86小时，每日服用一次即可；食物不影响依匹哌唑的吸收。该药常见副作用包括体重增加及静坐不能。中重度肝/肾功能损害建议降低剂量（如减半）。与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑）或强CYP2D6抑制剂（帕罗西汀）联用时或需调整剂量。

► 卡利拉嗪（Cariprazine）

亮点：改善阴性症状；耐受性较好

卡利拉嗪为多巴胺受体部分激动剂，由森林实验室及Actavis制药联合研发（商品名Vraylar），2015年7月获FDA批准上市，用于治疗成人精神分裂症，以及双相障碍 I 型相关躁狂或混合发作的急性期治疗。

卡利拉嗪可部分激动D2及D3受体，且与D3受体的选择性更高。其中，该药针对D2受体的效应有助于改善阳性症状，而D3受体效应则被认为可以改善认知功能。此外，该药具有一定的5-HT1A受体部分激动作用，而与毒蕈碱型胆碱能受体的亲和力很低。

一项今年3月发表于《柳叶刀》的3b期随机双盲临床试验共纳入461名以阴性症状为主的精神分裂症患者。结果显示，经过26周的治疗，卡利拉嗪组受试者的阴性症状及个人/社会功能改善均显著优于利培酮组。ECNP官网曾称其为“第一种可有效治疗精神分裂症情感平淡的手段”。此外，该药镇静及体重增加的风险较低：每使用卡利拉嗪（最高量6mg）治疗100名患者，仅出现一例相对于安慰剂有意义的镇静病例，而体重增加的风险低于阿立哌唑及依匹哌唑。

卡利拉嗪半衰期2-5天，其活性代谢产物去甲卡利拉嗪半衰期为2–3周，每天服药一次即可；其吸收不受食物影响。其相对常见的不良反应包括静坐不能、失眠及体重增加。该药主要经CYP3A4酶代谢，次要经CYP2D6酶代谢。用于轻中度肝肾功能损害患者时无需调整剂量，重度肝肾功能损害者不推荐使用。

抗抑郁药

► 维拉唑酮（Vilazodone）

亮点：体重及性功能副作用轻；改善抑郁共病焦虑

维拉唑酮为SPARI（5-HT受体部分激动/再摄取抑制剂）类抗抑郁药，也是该类别抗抑郁药的开山之作，由Trovis制药研发，2011年1月获FDA批准上市，用于治疗成人抑郁症（MDD）。

维拉唑酮具有强劲的双重作用机制：作用于5-HT转运体，抑制5-HT再摄取，类似于SRIs类药物；部分激动突触前膜的5-HT1A受体，使该受体脱敏。从机制上看，该药类似于一种SRIs联用一种5-HT1A受体部分激动剂。此外，维拉唑酮对于5-HT4受体具有中等程度的效应，对于DA及NE再摄取同样具有中等程度的抑制作用。

维拉唑酮的5-HT1A受体部分激动效应可带来多重收益：例如，该药起效可能快于一般的SSRIs，当前数据显示该药可在一周内快速起效；其5-HT1A受体部分激动效应与常用抗焦虑药物丁螺环酮/坦度螺酮类似，两种药物起效初期均可抑制5-HT合成及神经元放电，进而可能在抑郁共病焦虑的治疗中发挥作用。此外，5-HT1A受体部分激动理论上还可降低与5-HT再摄取抑制相关的性功能副作用风险。

维拉唑酮的平均消除半衰期为25小时，每天服用一次即可，但须与餐同服，否则吸收度可能下降50%。该药的常见副作用包括恶心、腹泻、呕吐、失眠、头晕等。肾功能损害者无需调整剂量，轻中度肝功能损害者也无需调整剂量，严重肝功能损害者应用该药证据不足。与CYP3A4诱导剂/抑制剂联用时或需调整剂量。

► 伏硫西汀（Vortioxetine）

亮点：改善抑郁认知症状；体重及性功能副作用轻

伏硫西汀（沃替西汀）为多模式（Multimodal）抗抑郁药，由灵北和武田制药联合研发，2013年9月获FDA批准上市，用于成人抑郁症（MDD）的治疗。

伏硫西汀药理效应复杂，可升高5-HT、NE、DA、谷氨酸、乙酰胆碱及组胺的释放，以及减少GABA的释放。上述效应通过三个机制实现：阻断5-HT再摄取，类似于SRIs类药物；与G蛋白相关受体结合，完全激动5-HT1A受体，部分激动5-HT1B受体，拮抗5-HT1D受体及5-HT7受体；与离子通道相关受体结合，拮抗5-HT3受体。这些受体效应不仅可带来抗抑郁及认知改善效应，还有助于减少与5-HT能再摄取抑制相关的恶心、呕吐、失眠、性功能障碍等副作用。

伏硫西汀的一大优势在于改善抑郁相关认知症状。一项纳入了602名MDD患者的3期双盲安慰剂对照研究中，使用度洛西汀作为活性对照，伏硫西汀组受试者在数字符号替换测试（DSST）中的表现显著优于安慰剂组，且这一认知改善效应独立于抗抑郁效应而存在。此外，伏硫西汀针对老年患者的疗效也得到了研究确认。

伏硫西汀的平均消除半衰期约为66小时，每天服药一次即可；其吸收不受食物影响。该药相对常见的不良反应为上消化道反应，如恶心、呕吐。肾功能损害者无需调整剂量，轻中度肝功能损害者也无需调整剂量，严重肝功能损害者应用该药证据不足。与CYP2D6强抑制剂或诱导剂联用时或需调整剂量。与安非他酮时应谨慎：这一组合可能升高恶心、腹泻及头痛的风险。

参考资料：
1. 各药品说明书（略）
2. FDA官网针对各药物上市的报道（略）
3. Stahl SM. Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology. 5 ed. New York: Cambridge University Press; 2014.
4. 王来海, 王金宝, 张瑞岭. 新型非典型抗精神病药:依匹哌唑[J]. 中国新药与临床杂志, 2016(9):635-639.
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6. Citrome L. The ABC's of dopamine receptor partial agonists - aripiprazole, brexpiprazole and cariprazine: the 15-min challenge to sort these agents out. Int J Clin Pract. 2015 Nov;69(11):1211-20. doi: 10.1111/ijcp.12752. Epub 2015 Oct 18.
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8. Clinical trial: First treatment for 'emotional flatness' associated with schizophrenia. MedicalXpress. August 30, 2015
9. Elmaadawi AZ, et al. Prescriber’s guide to using 3 new antidepressants: Vilazodone, levomilnacipran, vortioxetine. Current Psychiatry. 2015 February;14(2):28-29, 32-26


转自http://news.medlive.cn/psy/info-progress/show-130485_60.html