精神疾病新认识 维生素D偏少

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　　精神疾病从严格意义上讲是由于大脑功能失常引起的疾病。引起大脑功能失常的原因有很多，如基因突变、缺失或重叠、大脑外伤等，都可引起多方面的大脑功能紊乱，导致患者在感知、思维、情感和行为等方面出现异常，产生多种精神疾病，如精神分裂症、抑郁症、情感性精神障碍、器质性精神障碍等。
　　精神疾病基因组揭示的奥秘
　　基因突变和缺失一直被视为精神疾病的重要生物学原因。成立于2007年的精神疾病基因组协会（PGC）决定对人类主要精神疾病进行大规模基因采样调查和全基因组分析，以便全面地筛查出与各种精神疾病相关的基因。
　　发表于2015年2月英国《自然》杂志上的一篇文章初步揭示了精神疾病的多种原因。研究人员通过精神病学全基因组关联分析（GWAS），发现了精神疾病与基因、神经、免疫和组蛋白通路等多种因素有关。研究所涉及的精神疾病包括精神分裂症（SCZ）、严重抑郁症（MDD）、躁郁症或双相情感障碍（BIP）、自闭症（ASD）和多动症（ADHD）。
　　参与这项研究的有30个国家的208个研究机构，除了英国、美国、俄罗斯、中国外，还包括爱沙尼亚、保加利亚和匈牙利等在内的所有欧洲国家。在漫长的一个多世纪（125年）里，临床医生大多是根据症状来认识和诊断精神疾病的，现在，全基因组的对比研究让医生有了初步诊断精神疾病的基因和遗传学根据。
　　研究人员对36989名患者和113075名正常人的基因组进行了测序并进行了序列对比，结果发现在108个基因位点上有128个与精神疾病易感性相关的独立基因变异，其中83个位点是全新的。有意义的是，研究人员还发现了与5种精神疾病都具有重要而且重叠关联的4个风险基因位点。这些基因位点包括染色体3p21和10q24、CACNA1C基因（以前已被证明与躁郁症及精神分裂症有关）以及CACNB2基因的区域。
　　研究人员也对这些基因位点在不同组织中的分布进行了对比，发现很多都涉及神经递质的传递，尤其是涉及多巴胺神经递质的传递。这也能够解释在过去和现在的临床治疗中，为何阻断多巴胺神经传递的药物能部分缓解幻听、错觉等精神症状。另外，一些基因突变位点也与免疫系统有关，从而与精神疾病产生一定联系，如β转化因子通道、B淋巴细胞和T淋巴细胞激活都与精神疾病有关，这也部分证实了此前关于精神分裂症与获得性免疫失调相关的假说。
　　具体而言，精神分裂症与躁郁症有很强的由基因引发的生物学通路相关性，相关性最高的是钙通道活性，5种精神疾病都与钙通道活性有关。钙通道又称电压门控钙通道信号转导，是一种特异性的生物学通道，也是导致多种精神疾病发病的因素，因此，针对这一通道有可能成为精神疾病的治疗靶点。另外，组蛋白甲基化功能失调是躁郁症发病的主要原因之一，组蛋白H3-K4甲基化功能失调已被证明可引起躁郁症和抑郁症。突触和突触后活动则是精神分裂症发病主要原因之一。另外，蛋白磷酸酶2A型调节活性对诱发抑郁症也起到了重要作用。
　　基因突变并非只是指基因序列的变化，而是包括基因和蛋白的甲基化，即表观遗传的生物学变化，它们对精神疾病产生了诱发作用。例如，组蛋白H3中第4位赖氨酸甲基化和组蛋白H3中第9位赖氨酸甲基化都与精神疾病的发生有关。环境因素（外因）也对精神疾病的发生负有责任。在外在因素中，丙肝的感染过程以及干扰素α治疗丙肝的过程都有可能诱导精神疾病产生。
　　基因甲基化对精神疾病影响的发现也提示，有些精神疾病是在幼年就播下了种子。因为环境因素对人最大的影响是在幼年的发育关键期，即细胞分裂旺盛、组织分化活跃的时期。在这些时期甲基化功能的失调很有可能导致精神疾病在成年期的发病。由于甲基化过程在幼年处于活跃期，但当时并不会产生病症，因此早期使用药物无法针对甲基化通路的靶点，这也是精神疾病难以防治的一个重要原因。研究人员认为，现在的药物研发和治疗可以主要针对钙通道、免疫通道以及神经突触活动。
　　多种基因突变与精神分裂症有关
　　精神病学全基因组关联分析研究也发现，在108个可疑的基因位点中，大部分紧邻的基因都只会带来细小的变化，但这些基因突变累积得越多，病症就可能越严重。这说明精神疾病属于数量遗传疾病，尤其是精神分裂症。
　　数量遗传还意味着，有多个基因与精神疾病有关，例如精神分裂症，现在发现有40多个基因与精神分裂症有关，而且，在不同种族中，这些精神分裂症易感基因还有细微差别。
　　一种名为ZNF804A的基因是最近在欧洲人群中通过病例-对照研究发现的，为了探讨这一基因是否也是中国人的精神分裂症易感基因，昆明动物研究所、云南省精神病医院和玉溪市第二人民医院合作，对2207份病例-对照样本进行了系统的遗传学分析。结果发现，引发欧洲人的ZNF804A基因的一个与精神分裂症显著相关的序列多态位点（rs1344706）与中国精神分裂症患者的基因多态位点并不相同，在中国人的ZNF804A基因调控区发现了两个新的相关位点rs359895和rs1021042。进一步的研究证明，在rs359895位点的序列突变会增强ZNF804A基因的转录，导致精神分裂症的产生。
　　这也意味着，同是ZNF804A基因引发精神分裂症，但基因位点是不一样的，欧洲人是rs1344706位点突变诱发精神分裂症，中国人是rs359895位点突变诱发精神分裂症，但同属于ZNF804A基因。
　　同样，对动物的研究也发现了更多的精神分裂症易感基因，这也提示在人类身上有类似的精神分裂症易感基因。美国得克萨斯大学西南医学中心和儿童医院医学中心的史蒂芬·默克赖特等人发现，发生了突变的遗传工程小鼠体内两个关键基因可导致它们成为“精神病患者”。这两个基因是NPAS1和NPAS3，而且，在加拿大一个有精神分裂症家族史的家庭成员中也发现了这两个基因突变。
　　NPAS1和NPAS3基因同时在抑制性中间神经元中表达，它们能够控制转录因子，从而激活或关闭其他基因。研究人员将缺少这两种基因拷贝的小鼠配对，并观察它们后代的行为。结果发现，无论是缺乏NPAS1还是NPAS3基因，小鼠的行为都非常古怪，类似人的精神分裂症或自闭症。正常情况下，关在笼子里的小鼠会爬过去嗅闻其他小鼠，以表示友好和社交，但是发生基因突变的小鼠无法进行正常的社交，基因突变小鼠在笼子里遇到它们的兄弟姐妹时会惊恐万状，狂奔着躲避其兄弟姐妹。
　　尽管缺乏NPAS1和NPAS3基因诱发精神分裂症的具体原因还需要进一步研究才能明确，但已经有一些可以解释的分子基础。在检测患精神分裂症小鼠的大脑时，研究人员发现一种叫作reelin的蛋白质水平非常低。Reelin对胚胎期的大脑发育和之后的大脑细胞信号通道都非常重要。对死于精神分裂症的人的研究发现，其大脑中的reelin水平也很低。由于这两个基因在人类身上也有，可以推论这两个基因发生突变可能诱发人的精神分裂症。
　　另外，对于精神分裂症的基因突变，美国哥伦比亚大学教授玛丽亚·卡拉伊戈认为，基因突变并非纯粹的遗传导致基因突变，有一半以上的精神分裂症患者的病因源于自身基因突变，而不是遗传。与精神分裂症有关的基因突变种类有40种，遗传和自身原因导致的基因突变基本上各占一半。
　　精神疾病之间的联系
　　研究人员不仅发现精神分裂症、严重抑郁症、躁郁症或双相情感障碍、自闭症和多动症5种精神疾病有共同的基因变异，如CACNA1C基因和CACNB2基因突变，同时也发现一些基因与多种精神疾病有关，而非仅限于与这5种精神疾病有关。
　　受到过去许多世纪人口迁移的影响，芬兰北部地区的精神分裂症患者比例较高。研究人员通过对该地区人群的精神分裂症、自闭症和脆性X综合征（一种包括智力缺陷和自闭症在内的病症）的比较研究发现，核糖核酸（RNA）结合蛋白TOP3β和FMRP是诱发这几种精神疾病的共同原因之一。患者的基因组中为TOP3β蛋白编码的基因有一个小缺失，而这种基因上的突变增加了认知缺陷和精神分裂症的患病风险。
　　TOP3β蛋白会与核糖核酸结合，也会与之分离，这一过程依赖于TOP3β与另一种核糖核酸结合蛋白FMRP的相互作用。为FMRP蛋白编码的基因会在脆性X综合征中发生突变，证明其与脆性X综合征有关联。而且，与FMRP相结合的核糖核酸中有许多也与TOP3β相结合，FMRP和TOP3β的突变相似，都会导致苍蝇和小鼠神经元突触发育不正常。这也是它们诱发精神分裂症、自闭症和脆性X综合征的原因之一。
　　中国台湾的研究人员也发现，精神分裂症与癫痫有密切关系。这两种疾病之间存在着由遗传、环境或者神经生物学等原因造成的共同易感性，这两种疾病有共同发生的高概率。癫痫患者患上精神分裂症的可能性比正常人高8倍，精神分裂症患者患癫痫的可能性比正常人高6倍。
　　研究人员对台湾“全民健康保险研究资料库”的数据进行研究分析，找出了1999～2008年间被确诊的5195名精神分裂症患者和11527名癫痫患者，并将患者组与年龄-性别匹配对照组进行对比。主要分析精神分裂症患者组中癫痫的发病率与风险，以及癫痫患者组中精神分裂症的发病率与风险。
　　结果发现，精神分裂症患者组中癫痫的发病率为6.99/1000/年（每年每千人中有6.99人发病），而非精神分裂症对照组则为1.19/1000/年（每年每千人中有1.19人发病）。癫痫患者组中精神分裂症的发病率为3.53/1000/年（每年每千人中有3.53人发病），而非癫痫对照组则为0.46/1000/年（每年每千人中有0.46人发病）。而且，男性癫痫患者的精神分裂症发病率要比女性癫痫患者稍微高一些。
　　当然，精神分裂症与癫痫的共同发病原因还有待进一步研究才能弄清。
　　环境因素的影响
　　精神疾病发生的原因当然并非只是遗传和基因突变，而是有很多外在的环境诱因。尽管基因和蛋白的甲基化，即表观遗传的生物学变化也可以视为外因（因为主要是后天环境变化诱发甲基化），但它们更多属于内因，即基因的突变。现在，研究人员发现了很多环境因素可能诱发精神疾病，如精神分裂症。
　　美国哥伦比亚大学医学中心的阿兰·布朗等人在研究中发现，孕妇外周血中指示孕产妇炎症的早期妊娠C反应蛋白（CRP）的浓度升高可能增加新生儿发生精神分裂症的危险。
　　研究人员检测了777名精神分裂症新生儿母血中的C反应蛋白的存在情况，同时以777名正常新生儿作为对照进行研究。母源性的C反应蛋白的水平可以通过对存档的孕产妇血清标本测定来进行评估。
　　研究人员发现，母源性的C反应蛋白水平增加与新生儿精神分裂症的发生呈正相关关系，母源性的C反应蛋白水平越高，新生儿患精神分裂症的比例也越高。在调整了潜在的混淆因素，如父母的精神疾病历史等因素后，这种正相关关系依然很明显。母源性C反应蛋白水平每增加1毫克/升，新生儿患精神分裂症的风险就相应增加28％。
　　以前的研究显示，炎症可以改变个体大脑的发育，从而诱发精神分裂症，而炎症的增加很多又是由感染引发的。C反应蛋白是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质。C反应蛋白可以激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和受损、坏死、凋亡的组织细胞，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。
　　由此可以知道，母源性的C反应蛋白升高，说明母体受到感染或组织损伤，有炎症出现，因此可能增加孩子患精神分裂症的风险。
　　另一方面，气候和饮食习惯也可能诱发精神疾病。伊朗伊斯法罕大学医学院的艾思迈尔扎德研究小组近期的研究发现，缺乏维生素D可能诱发人们患精神分裂症。维生素D缺失的个体患精神分裂症的风险是正常个体（维生素D水平充足的人）的两倍。
　　精神分裂症主要表现为妄想和幻觉，由于该病在寒带气候和高纬度地区较为流行，而高寒地带人们比较缺乏维生素D，因此研究人员一直推测维生素D或许与精神分裂症之间存在千丝万缕的关系。为此，艾思迈尔扎德研究小组对2804名成年志愿者的机体维生素D水平进行了检测，并评估他们的精神健康状况。
　　结果发现，精神分裂症患者体内维生素D水平明显较低，具体而言，精神分裂症患者比正常人的维生素D水平平均减少5.91纳克/毫升（血液）。而且，维生素D缺乏的人患精神分裂症的风险是正常个体的2.16倍，同时，65％的精神分裂症患者机体都会出现维生素D缺失的状况。
　　上述方方面面的发现也再次说明，精神疾病的病因是多方面的，精神疾病是内因和外因叠加诱发的。
　　【责任编辑】张田勘
　　王小莜