治疗精神分裂症，注重疗效的同时不应忽视代谢风险

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　　代谢综合征（MS）是一组以腹型肥胖、糖代谢紊乱、血脂异常和高血压等多重心血管危险因素集聚为基本特征的临床症候群。其中的中心性肥胖和胰岛素抵抗是目前公认的MS的重要致病因素。而中心性或腹型肥胖与胰岛素抵抗独立相关，是诊断MS的先决危险因子。MS的临床终点为心绞痛、心肌梗死、猝死、脑缺血发作、脑卒中和间歇性跛行等。
　　根据世界糖尿病联盟（IDF）于 2005年公布的数据，约1/4的世界人口患有MS。国内资料表明，按照中华医学会糖尿病学分会（CDS）的诊断标准，北京30岁以上人群中MS患病率为28.1％（男33.9％，女22.5％）。因此，MS已经成为21世纪全球性的严重健康问题[1]。
　　精神分裂症患者出现MS的风险更高。著名的临床抗精神病药物干预有效性研究（CATIE）显示，30%的受试者存在MS；这一比例可能是一般群体的3倍[2]。精神分裂症伴发MS与疾病本身、抗精神病药物的不良反应以及生活方式等多种因素相关，其不仅严重影响了患者对抗精神病药物治疗的依从性，还增加了患者躯体疾病的患病率和病死率。
　　为避免患者走上“代谢高速公路”，出现MS，进而由于糖尿病及心血管事件等导致寿命损失，代谢问题已成为精神分裂症治疗中不可忽视的问题，精神分裂症患者的代谢风险话题也成为国内外专家关注的热点之一。虽然相关指南已给出了相应的解决措施，但是在真实的临床实践中，仍然存在各种各样的问题。精神分裂症代谢风险管理之路，依然任重道远。
　　日前，住友公司先后在北京及哈尔滨举行了以“从代谢风险看精神分裂症患者的长期管理”为主题的《新 · 思界——聚焦热点专家顾问会》。会议邀请了来自北京及东北地区的精神科、心理科专家，共同探讨了精神分裂症伴发代谢问题的危害、产生原因及常用对策的进展。在患者代谢问题的监测以及药物的选择和更换方面，专家们更是分享了所在医院及科室的成功经验与建设性意见。
　　编者现撷取会议精华以飨读者。我们期待，精神分裂症的代谢风险管理，能够由此得到所有精神科医生，患者及家属，甚至是全社会的重视。
　　一、精神分裂症代谢问题的原因及危害
　　1. 精神分裂症高代谢风险的原因分析
　　精神分裂症的高代谢风险特征是由多种原因造成的，如遗传因素、生活方式及抗精神病药物的使用等等。
　　在遗传因素方面，已有大量研究探索了精神分裂症患者的代谢相关基因，并发现了诸多相关基因位点。如，糖尿病相关基因位点2p22.1-p13.2、6q21-q24.1、TCF7L2-rs7903146及IGF2BP2，肥胖相关基因位点Rs9939609和OPRD1（rs2298896和rs204055），这些位点的发现为高代谢风险患者的筛查和个体化治疗奠定了基础。
　　精神分裂症的高代谢风险特征也与更差的生活方式相关。这是因为，与一般人群相比，严重精神疾病患者的生活模式更不健康，这可能与其躯体健康状况不佳相关。一项香港研究数据显示，60%以上的严重精神疾病患者运动量低于推荐水平，30%左右的严重精神疾病患者脂肪摄入比例过高[3]。
　　抗精神病药物的使用也是增加精神分裂症患者代谢风险的重要原因。众所周知，抗精神病药物是通过受体发挥作用的。药物在作用于某些受体发挥抗精神病效果的同时，也会作用于另外的受体而产生代谢副作用。《Stahl精神药理学精要》上已阐明了与抗精神病药物代谢不良反应相关的受体，如血清素5-HT2C受体、组胺H1受体以及毒蕈碱M3受体等[4]。其中，除拮抗毒蕈碱M3受体会引发糖尿病外，拮抗其余两种受体均会导致体重增加和糖尿病[5，6]。
　　2. 代谢问题给精神分裂症患者带来了严重后果
　　精神分裂症患者的代谢问题将导致多系统躯体疾病的发生，增加患者的死亡风险。一项持续20年的重复横断面研究发现，与无精神分裂症的个体相比，精神分裂症患者的死亡风险增加了3倍以上[7]。其中，心血管系统疾病（CVD）是主要的死亡原因。有75％的精神分裂症患者死于CVD[8]，且与一般人群相比，冠心病的死亡风险升高了2倍[9]。
　　代谢问题还直接影响精神分裂症患者的认知功能，从而阻碍治疗目标的达成。研究显示，MS可能进行性损伤慢性精神分裂症患者的认知功能，尤其是瞬时记忆、延时记忆和注意力三个维度[10]。
　　此外，代谢问题影响患者的日常功能，并会使患者产生病耻感。如超重、肥胖等代谢问题，不仅会降低患者的运动能力并增加关节肌肉疼痛等相关躯体问题，还会影响患者形象与自我价值感[11]，这均会严重影响患者的生活质量。
　　另外，抗精神病药物产生的代谢不良反应也是降低患者治疗依从性的重要因素。真实世界研究表明，代谢不良反应（体重增加或血糖水平升高）使患者的依从性降低了36%[12]。而在诸多常见的不良反应中，体重增加是导致精神分裂症患者停药的最常见原因[13]。
　　因此，精神分裂症的代谢问题，不仅会导致多系统躯体疾病的发生，增加患者的死亡风险，还会影响患者的认知功能、日常功能及治疗依从性。这些危害无疑会损害患者的长期获益，因而需要密切关注。
　　二、权威指南：从监测到用药，逐渐重视抗精神病药物的代谢影响
　　1. 监测和预防是降低代谢风险的重中之重
　　抗精神病药物的使用是使精神分裂症患者代谢风险增加的重要原因。早在2003年，美国食品药品监督管理局（FDA）就根据非典型抗精神病药物（SGA）的糖尿病风险发出过警告。同年，美国糖尿病学会（ADA）和美国精神医学学会（APA）也推荐，所有患者在接受SGA治疗前需接受血糖和血脂检测[14]。
　　2017年，世界生物精神病学会联合会（WFSBP）进一步指出，为避免抗精神病药物不良反应的危害，患者需规律监测以下指标，包括：个人史、体重、腰围、空腹血糖、空腹血脂、血细胞技术、心电图（ECG）、脑电图（EEG）及妊娠试验[15]。
　　这说明，权威机构已经充分认识到精神分裂症代谢指标监测的重要性。
　　2. 首发患者起始选药需充分考虑药物的代谢不良反应
　　2010年，精神分裂症患者结局研究小组（PORT）共识首次将奥氮平排除于首发精神分裂症患者一线用药之外。共识认为，首发患者具有更好的药物应答并对不良反应更为敏感，首次阳性症状急性发作患者推荐使用除氯氮平和奥氮平以外的抗精神病药物治疗[16]。
　　2013年，哈佛南岸指南明确指出起始用药考虑代谢问题的重要地位。指南认为，与其它抗精神病药物相比，奥氮平治疗与更为严重的体重增加和其它代谢不良反应相关。因此，不建议将奥氮平作为一线用药；首发患者一线治疗考虑使用氯氮平、奥氮平或喹硫平以外的非典型抗精神病药物[17]。
　　2016年，澳大利亚与新西兰皇家精神科医师学会（RANZCP）临床实践指南指出，某些SGA具有严重不良反应，特别是代谢和心血管不良反应。若可能，应该选择体重增加风险最低的抗精神病药物。此外，奥氮平推荐用于首发患者一线药物治疗6~8周后无应答患者的换药选择[18]。
　　这说明，近年来国际指南越来越强调抗精神病药物的代谢不良反应管理对治疗的重要性。
　　3. 积极应对抗精神病药物的代谢不良反应
　　世界生物精神病学会联合会（WFSBP）指出，抗精神病药物的代谢不良反应出现后，可采取三种策略积极应对：1）采取社会心理学干预，如宣教、饮食计划、认知行为疗法（CBT）等降低体重并增加患者运动；2）更换对代谢影响更小的抗精神病药物，同时医生应该意识到换药会增加症状恶化及复发风险；3）在目前的治疗方案中增加二甲双胍的使用，但该方案的有效性尚不确定[15]。
　　三、专家见解：从监测到用药，应高度重视抗精神病药物代谢问题对患者长期获益的影响
　　1. 代谢指标监测：应采取有效措施使患者的代谢指标监测成为硬性规范
　　目前，尽管有权威机构的推荐，且临床医生也已经意识监测的重大意义，但在真实的临床实践中，由于种种原因使得目前的监测实践仍然存在巨大困难。比如，医生存在的对相关指南的依从性欠佳及缺乏患者/家属教育，患者及家属存在的获取实验室检查结果不便、配合程度不高、经济情况不佳等问题。
　　为此，相关医疗单位应做好以下工作：1）建立良好的医患家属联盟，提高患者及家属对监测和治疗的依从性；2）为患者及家属制作健康宣教手册，以提高他们对监测必要性的认知；3）规范科室内所有医生的监测流程，使患者及家属意识到规律监测的统一性、必要性；4）设计监测记录表格（如医生常用的针对糖尿病、高血压等进行慢病管理的表格），以便医生能够规范记录与管理；5）建立护理咨询门诊，形成医-护-患者-家属相互配合的监测体系，必要时可利用志愿者团队进行协助。
　　2. 起始选药：在首选低代谢风险药物的前提下，也应个性化处理
　　在首发患者起始选药时，建议选择能够良好地控制兴奋、冲动等症状的低代谢风险药物。此外，还应综合考量家属及患者本人的治疗诉求、患者的性别、年龄、生育需求、病程长短、症状严重程度等因素，做到个性化处理。
　　3. 换药：出现代谢问题应及时干预，同时需权衡获益与换药风险
　　降低代谢风险的方式有非药物干预途径和药物干预途径（如换药）等多种方式。在临床治疗中，应综合考量使用。若非药物途径（如饮食控制、体重管理等）疗效不佳，需及时通过药物干预，如换用代谢风险小的药物。但临床医生需注意，疾病康复是一个动态过程，需循序渐进，勿求一步到位。此外，在换用低代谢风险药物的同时，也应权衡患者获益与换药导致的症状波动风险，需谨慎处理。
　　4. 用药选择：疗效与低代谢风险并重
　　在精神分裂症治疗时，不论在起始选药时还是换药时，最好可以选择疗效与低代谢风险兼顾的抗精神分裂症药物，如布南色林、鲁拉西酮、阿立哌唑等，这将从源头上助力于患者的长期获益。
　　对于儿童、青少年这一类特殊群体，起始选药时更应注意疗效与低代谢风险的兼顾。权威儿童精神病专家指出，这一群体的体重管理为当下难题。一方面，儿童、青少年本身食欲旺盛，且自控能力更弱；另一方面，家长出于关爱也更易放松其体重管理。因此，对于患有精神分裂症的儿童及青少年来说，更应从源头上选择使用疗效好而代谢影响小的抗精神病药物。
　　综上，精神分裂症伴发代谢问题将对患者的治疗及其寿命产生严重危害。临床医生应充分认识到代谢问题对患者长期获益的影响，并需根据指南等提供的方向，逐步地做到有效监测患者的代谢指标，这是精神分裂症患者代谢管理的重中之重。此外，目前药物仍是精神分裂症患者的根本性治疗手段，抗精神病药物的使用也是增加精神分裂症患者代谢风险的重要原因。因此，在选择药物时，应注重选择疗效好且代谢风险低的抗精神病药物，在辅以非药物干预手段的前提下，从源头上降低患者的代谢风险，从而使患者长期获益。
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