控制体重增加，第二代抗精神病药疗效可能更好

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　　目前，第二代抗精神病药已逐渐取代第一代抗精神病药，成为精神分裂症的临床一线用药。然而，此类药物在带来中等程度疗效的同时，也常常引发显著的代谢不良反应，如体重增加，对很多患者造成了严重的困扰。
　　有研究者认为，体重增加可通过多种机制影响抗精神病药治疗的效果，如造成治疗不依从甚至中断。然而，此前尚无研究专门针对体重增加与抗精神病药的疗效（如PANSS减分）的相关性进行量化探讨。
　　事实上，体重增加与PANSS减分的相关性可能较为复杂：一方面，前者可能是后者的影响因素，如体重增加程度不同时，症状改善的程度也有所不同；另一方面，前者可能是后者的中介因素，即体重参与了抗精神病药降低患者PANSS得分的机制。
　　研究简介
　　日前，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院等机构的研究者基于著名的CATIE研究的数据开展了一项中介及交互作用分析，以澄清及量化体重增加在第二代抗精神病药相对疗效中所扮演的角色。该研究于2018年12月22日在线发表于Schizophr Res. （影响因子 3.958）。
　　CATIE研究于2001年1月至2004年12月间在美国57个临床中心开展，旨在评估不同抗精神病药的疗效。简言之，一组精神分裂症患者（18-65岁）被随机分入奋乃静（第一代抗精神病药，作为对照）、奥氮平、喹硫平或利培酮组，在双盲设置下治疗最多18个月；研究开始1年后，齐拉西酮在获批上市后也加入了本项研究。初始药物治疗失败后，患者可换用其他药物治疗。
　　本项研究对CATIE研究第一阶段的1460名受试者的数据进行了意向治疗分析。主要转归为受试者的PANSS得分情况，包括PANSS总分、阳性子量表得分（PANSS+）及阴性子量表得分（PANSS?）的变化情况。研究次要转归为受试者体重相比于基线时的变化。
　　PANSS得分及体重增加情况均为每3个月评估一次；研究者选取了6个月时的体重变化情况及9个月时的PANSS减分情况进行分析，目的在于确保体重增加在时间上早于PANSS评分，进而得以在中介分析中明确因果关系。研究者同时对一系列混杂因素（如年龄、性别、种族等）进行了调整。
　　研究结果
　　疗效方面，奥氮平在PANSS总分（β = ?2.81; 95% CI: ?5.70, 0.09）、PANSS+（β= ?0.85; 95% CI: ?1.83, 0.12）及PANSS?（β = ?0.67; 95% CI: ?1.78, 0.45）得分方面呈现优于奋乃静的趋势，但均未达到统计学意义。利培酮、喹硫平及齐拉西酮也并不显著优于奋乃静。进一步调整混杂因素对结果的影响可忽略不计。
　　体重增加方面，调整一系列变量后，奥氮平组（β = 3.65%）、喹硫平组（β = 1.03%）及利培酮组（β =0.58%）受试者的体重增加幅度均显著高于奋乃静，具有统计学意义。齐拉西酮与奋乃静无显著差异。
　　表1 基于体重增加幅度进行亚组分析后，各种药物相比于奋乃静的疗效（A. Bellavia, et al. 2018）
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　　关键在于，如果控制体重增加这一因素，第二代抗精神病药的疗效有望得以凸显。如表1，若将所有受试者的体重改变幅度控制在-2%至1%之间，奥氮平的疗效得到了显著放大——PANSS总分（?6.11; 95% CI: ?13.13, 0.92）、PANSS+（?2.66; 95% CI: ?4.98, ?0.35）、PANSS?（?1.59; 95% CI: ?4.31, 1.14）；其中针对阳性症状，奥氮平相比于奋乃静的疗效优势已达到统计学意义。
　　另一方面，若体重增加＞4%，部分第二代抗精神病药的疗效甚至呈现不及奋乃静的趋势。
　　结论
　　研究者认为，第二代抗精神病药针对精神病性症状的疗效可能受到体重增加的影响：体重增加过多可阻碍此类药物长期疗效的发挥，而设法控制体重增加则有望增加此类药物（尤其是奥氮平）的治疗获益，进而有望争取到精神及躯体的双重理想转归。上述发现也为未来的治疗及干预提供了有益的方向。
　　文献索引：A. Bellavia, F. Centorrino, J.W. Jackson, et al., The role of weight gain in explaining the effects of antipsychotic drugs on positive and negative sy..., Schizophrenia Research,