抗精神病药常见副作用的管理：总论及核心图表

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　　抗精神病药所带来的临床获益常因为副作用而大打折扣。这些副作用五花八门，从相对轻微的耐受性问题（如轻度镇静或口干），到令人很不愉快（如便秘、静坐不能、性功能障碍），到痛苦（如急性肌张力障碍），再到影响形象（如体重增加及迟发性运动障碍），甚至危及生命（如心肌炎、粒细胞缺乏）。上述副作用并不严格局限于第一代或第二代药物，不同抗精神病药的副作用谱系各异。
　　并且，不同人群对抗精神病药副作用的易感性也存在差异。例如，年轻人在使用抗精神病药时更容易出现体重增加及镇静，而老年人则更容易出现直立性低血压相关的不良后果（如跌倒）及抗胆碱能副作用（如认知损害）；相比于一般成人，发生于儿童、青少年及老年人的副作用也可能更严重。具体患者的副作用风险及实际体验更是差异巨大。
　　一项9月7日在线发表于《世界精神病学》（World Psychiatry，影响因子30.000）的综述中，作者围绕抗精神病药最常见副作用的管理方案及基本原则进行了回顾，旨在让临床抗精神病药治疗的收益最大化。
　　概述
　　医生首先应遵循最基本的原则：
　　 只有在指征高度明确的情况下，方可开始使用抗精神病药。
　　 只有在明确识别到收益的情况下，方可继续使用抗精神病药。
　　面对抗精神病药的副作用，医生通常可以遵循以下步骤：
　　 如果药物为患者带来了显著获益，且副作用不至于威胁生命，可以首先尝试减量或调整给药方案。对于具有剂量依赖性的副作用，如帕金森征、镇静、高催乳素血症、直立性低血压及抗胆碱能副作用，减量通常可以奏效。寻找最低有效剂量对于患者而言意义重大。
　　 若第一步效果欠佳，则考虑更换副作用谱系不同的抗精神病药，至少对于部分副作用可能有效，如血脂异常或体重增加。建议循序渐进而非骤然调整治疗方案，有随机对照研究显示，2-4周内足以完成交叉滴定。若调整剂量无效，除非患者只对氯氮平有治疗反应，否则换药应被视为第二步选择。
　　 某些情况下可以考虑非药物干预，如行为干预，但在临床实践中并不容易开展。对于改善体重增加及相关血脂异常，饮食及锻炼项目具有轻度作用。
　　▲ 联用药物通常并非医患所希望看到的，因为收益往往有限，联用药物自身也有副作用，且存在药物相互作用风险，但在很多时候是必需的，而且能够显著减轻痛苦。
　　就联用药物而言：
　　 联用抗胆碱能药物通常可以有效改善肌张力障碍及帕金森征。
　　 β-受体阻断剂及抗胆碱能药物有助于改善静坐不能。
　　 二甲双胍可带来轻度到中度的体重下降。
　　 舌下给予抗胆碱能药物滴剂可改善流涎。
　　 联用各种常规药物可改善便秘及血脂异常。
　　 近期获批的迟发性运动障碍治疗药物包括valbenazine及deutetrabenazine，效果有待进一步验证。
　　以下为作者总结的三张核心图表（点击看大图）：
　　表1 具体抗精神病药的副作用

精神病药物副作用

　　0：无或不明；0/+：轻微/少见；+：轻度/有时发生；++：中度/经常发生；+++：严重/发生频率很高
　　表2 针对使用抗精神病药个体的推荐监测时间表
　

精神病药物副作用

　　使用氯氮平时，监测中性粒细胞、心肌炎及流涎；使用阿立哌唑、卡利拉嗪或依匹哌唑时，监测冲动控制障碍/行为成瘾
　　表3 抗精神病药常见副作用及管理方案
　　

精神病药物副作用

文献索引：Stroup TS, Gray N. Management of common adverse effects of antipsychotic medications. World Psychiatry. 2018 Oct;17(3):341-356. doi: 10.1002/wps.20567.

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抗精神病药常见副作用的管理（一）：锥体外系反应
　　神经系统副作用
　　抗精神病药的神经系统副作用（neurologic side effects）通常主要指锥体外系反应（EPS），在用药患者中相当常见和突出，不同药物的风险差异很大，而高效价药物（如氟哌啶醇）的风险最高。锥体外系反应的主要表现包括肌张力障碍、静坐不能及类帕金森症（包括迟发性运动障碍在内的迟发综合征将在下一部分详细讨论）。其中：
　　肌张力障碍（dystonias）：指拮抗肌群的不自主收缩，导致扭曲、持续存在及反复出现的动作或异常体态，最常发生于头、面及颈部，对患者造成高度的躯体及精神痛苦。
　　静坐不能（akathisia）：指一种不安及紧张感，通常（但并不总是）迫使患者不停活动，导致心境不良甚至自杀。
　　类帕金森症（parkinsonism）：包括一系列药物所导致的、与帕金森病高度类似的症状表现，包括行动迟缓、强直及震颤。
　　肌张力障碍
　　肌张力障碍通常发生于抗精神病药治疗开始或加量后的数小时至数天内，几乎总是出现在最初的5天内。视具体药物及患者自身高危因素而定，肌张力障碍的患病率差异很大。既往有EPS史是肌张力障碍最重要的高危因素，相对危险度（RR）约为6；年轻及男性同样是明确的高危因素。肌张力障碍最令人担心的两种表现包括：
　　1. 喉痉挛：虽然罕见，但可能致命；
　　2. 眼动危象：患者眼部出现强直性偏斜，相当痛苦，且可能发展为复发性或慢性。
　　鉴于肌张力障碍对患者构成了严重困扰，预防则成为最好的管理方法。预防肌张力障碍的主流药物是抗胆碱能药物，如苯托品可有效预防高效价抗精神病药所致肌张力障碍，但对于低效价药物所致肌张力障碍可能无效。针对何时应该采取预防措施，目前尚无一致性意见；然而，医生在围绕肌张力障碍 vs. 抗胆碱能药物及多药联用的相对风险进行临床判断后，很多时候预防是明确必要的，如一名年轻男性患者刚开始使用高效价抗精神病药时。
　　当患者首次通过注射途径使用高效价抗精神病药（如氟哌啶醇）时，应一律采取预防措施；当抗精神病药及抗胆碱能药物稳定后，或可逐渐减停后者，但其中也有四分之一的患者在减停后需重新使用抗胆碱能药物。对于使用高效价药物后已经出现肌张力障碍的患者，换用低效价药物或可降低（其他）肌张力障碍及类帕金森症的风险。
　　针对需要紧急处理的急性肌张力障碍，可肌注抗胆碱能药物（如比哌立登5mg）或抗组胺药物（如苯海拉明50mg），可能需要多次给药方可起效，且经常需要1-2天、相关抗精神病药被清除后效果才得以维持。有观点认为，苯二氮?类药物也可有效治疗肌张力障碍。
　　静坐不能
　　静坐不能通常在治疗数天至数周内逐渐出现，但也可能更早出现。针对其高危因素，除了当前抗精神病药剂量及加量速度外，目前尚无充分证据。很多抗精神病药可诱发静坐不能，高效价药物及阿立哌唑尤其常见，而氯氮平、奥氮平及喹硫平风险较低。
　　作用于中枢的β受体阻滞剂，主要是普萘洛尔，长期被用于静坐不能的一线治疗，疗效中等且拥有多项小规模安慰剂对照研究证据。此类药物的重要缺点在于可能导致直立性低血压及心动过缓。抗胆碱能药物，如苯托品，在临床中也用于治疗静坐不能，但其疗效并未得到系统的研究。当静坐不能与类帕金森症共存时，抗胆碱能药物的疗效可能最好。
　　针对静坐不能，5-HT能药物也逐渐引起了注意。多项研究显示，米氮平15mg/d针对静坐不能的疗效与普萘洛尔相当，且短期耐受性似乎良好。然而，鉴于抗精神病药本身即可能导致体重增加，米氮平导致体重增加的效应尤其值得考虑。特异性5-HT2A/C受体拮抗剂米安色林及利坦色林也在多项小规模研究中显示出疗效。小型随机对照研究显示，佐米曲普坦（5-HT1B/1D受体激动剂）及赛庚啶（5-HT2受体拮抗剂，兼具抗胆碱及抗组胺效应）的疗效与普萘洛尔相当。
　　苯二氮?类药物也常用于治疗静坐不能。对于严重急性病例，静脉给予地西泮可快速缓解症状。氯硝西泮及劳拉西泮也在多项小规模研究中显示出疗效，且至少在某些研究中呈现出量效关系。考虑到耐受问题，未来仍需开展相关研究尤其是长期研究，以探讨此类药物针对静坐不能的疗效。然而，苯二氮?类药物可能与精神分裂症患者死亡率升高相关，这也降低了研究者的热情。
　　还有一些治疗手段在研究中得到了探讨，但临床经验极为有限。一项采用盲法设计的小规模研究中，高剂量维生素B6（600 mg/d）可为静坐不能患者带来主观改善，但长期使用这一剂量可能导致外周神经病变。可乐定的疗效与β受体阻滞剂相仿，但耐受性不佳。对于甲氧氯普胺及甲哌氯丙嗪所致静坐不能，苯海拉明在小型研究中的结果不一。
　　类帕金森症
　　类帕金森症通常在数天至数月内隐匿出现。与肌张力障碍恰好相反，类帕金森症在女性及年龄较大的患者中更常见；其他高危因素包括既往已经存在强直现象及罹患艾滋病（AIDS）。帕金森病患者的精神病性症状治疗较为复杂，本文不作讨论。
　　对于抗精神病药所致类帕金森症，降低抗精神病药剂量应作为第一选择。换用另一种风险较低的抗精神病药也可能有效，可作为第二选择。如果换药仍无效，联用药物常作为第三选择。联用抗胆碱能药物有助于改善类帕金森症，但尚未得到透彻的研究。值得注意的是，抗胆碱能药物应用于老年人时风险更高，而这一人群也是类帕金森症的高发人群。
　　抗胆碱能药物中，已知苯托品（常用）及ethopropazine（较少见）可有效治疗类帕金森症。金刚烷胺100-400mg/d也有充分的支持证据，对于需要避免使用抗胆碱能药物的老年人可能尤其有帮助。
　　迟发综合征
　　迟发综合征（tardive syndromes）中，迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）是抗精神病药最令人恐惧的并发症，但也可能由其他种类的药物导致。
　　迟发性运动障碍通常发生于用药数月或数年后，特征为面部下端、肢体和/或躯干肌肉不自主的徐动样或舞蹈样运动，最常见的表现为扮鬼脸、咂/撅嘴、舌部运动及过度眨眼。最令人痛苦的是，上述症状在停用相关药物很久后仍持续存在，且在某些患者中可能永久存在；运动障碍若在停药后一个月内消失，则被视为一种独立的诊断实体——停药性运动障碍（withdrawal dyskinesia）。其他呈迟发性的临床表现包括静坐不能、刻板运动、肌张力障碍、类帕金森症、震颤、肌阵挛及抽动秽语样症状（tourettism）。
　　迟发性运动障碍的患病率数据不一，但1992年发表的一项纳入近40,000名患者的大型系统综述显示，接受抗精神病药治疗的患者中，有24%存在迟发性运动障碍。自从更新的抗精神病药进入临床，以及药物剂量降低后，一般认为迟发性运动障碍的患病率较前有所下降。迟发性运动障碍的高危因素包括早期出现锥体外系反应，非裔及高龄也可能是高危因素；女性风险也可能较高，但现有证据存在冲突。其中，早期出现锥体外系反应是一个尤其有用的高危因素，使得医生可以在迟发性运动障碍发生前及时减量或换药。使用抗胆碱能药物也与迟发性运动障碍有关，但这一相关性仍未得到解释，可能与锥体外系反应的存在有关。
　　很多研究试图探讨迟发性运动障碍的遗传高危因素。总体而言，现有发现仍不够确切。然而伴随着持续的努力，在不远的将来，迟发性运动障碍遗传高危筛查工具有望得以研发并应用于临床。
　　相比于第一代抗精神病药，新型（第二代）抗精神病药较少导致迟发性运动障碍：一项针对12项研究的分析显示，使用第二代药物时的迟发性运动障碍年发病率为3.9%，而第一代药物为5.5%。对于老年患者而言，上述差异可能更为显著。对于使用第一代药物时出现迟发性运动障碍的患者，临床上常换用第二代药物，但经验性的支持证据仍有限，只有针对利培酮及奥氮平的小规模研究。降低抗精神病药剂量也常用于预防迟发性运动障碍进一步恶化，但此举是否真的有效，证据同样很少。
　　研究者已探讨了大量药物针对迟发性运动障碍的疗效。其中，囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂最引人注目：valbenazine已获FDA批准，用于治疗迟发性运动障碍。另一种VMAT2抑制剂tetrabenazine已获批治疗亨廷顿病，同时常被超说明书应用于多种运动亢进性运动障碍的治疗，对于迟发性运动障碍也有效。这些药物的安全性及疗效存在多大差异，目前仍不清楚。作为tetrabenazine的一种同位素异构体，Deutetrabenazine近期也获FDA批准用于治疗迟发性运动障碍。这些药物对临床的影响仍不明确。
　　针对迟发性运动障碍的研究中，大部分GABA能激动剂（如丙戊酸盐、巴氯芬、普洛加胺及加波沙朵）并未带来任何令人信服的获益，且可能恶化精神状态。然而，氯硝西泮在为数不多的一项随机双盲对照研究中显示出了中等程度的疗效；虽然在起效过程中出现了疗效的耐受，但疗效可以通过短时间的洗脱得以恢复。并且，氯硝西泮针对以肌张力障碍为主要临床相的患者疗效更好，优于以舞蹈手足徐动症为主的运动障碍患者。
　　一项规模较大的随机对照研究显示，银杏叶提取物可改善迟发性运动障碍症状，且耐受性良好；其疗效可能由脑源性神经营养因子（BDNF）水平的升高所介导。其他类似治疗手段包括维生素B6：一项meta分析中，维生素B6的疗效虽然较弱，但也提供了支持证据。维生素E或可预防迟发性运动障碍恶化，但同样有待进一步研究。
　　此外，还有大量治疗手段证据相当有限或存在冲突，包括钙通道阻滞剂、其他VMAT抑制剂（如利血平）、胆碱能及抗胆碱能药物、金刚烷胺、左乙拉西坦等。
　　作为最后一搏，越来越多的证据显示，脑刺激治疗及外科手术有望为严重迟发性运动障碍患者带来持续的症状改善，尤其是刺激苍白球。还有一些个案报告称，苍白球或丘脑毁损术可能有效。
　　总体而言，迟发性运动障碍拥有大量治疗选择；然而，除了valbenazine和deutetrabenazine，其他无一达到临床安全有效的水平，难以正式获批用于该适应证。目前，美国神经病学学会（AAN）循证学指南中证据级别最强（“中等”）的治疗手段为氯硝西泮及银杏叶提取物。
　　文献索引：Stroup TS, Gray N. Management of common adverse effects of antipsychotic medications. World Psychiatry. 2018 Oct;17(3):341-356. doi: 10.1002/wps.20567.

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　　心源性猝死及QT间期延长
　　使用抗精神病药者发生心源性猝死的风险为未用药者的1.5-4倍，其高危因素包括使用高剂量药物或给药过快、使用硫利达嗪或丁酰苯类抗精神病药、既往罹患高血压或缺血性心脏病。年龄是否影响这一风险，现有证据存在冲突。目前并无证据显示第二代抗精神病药的风险低于第一代药物。
　　就使用抗精神病药者所发生的心源性猝死而言，最主要的机制包括钾电流复极化阻滞及QT间期延长，进而导致室性心律失常。评估相关风险时，QT间期可提供部分参考，QTc>500ms或较基线增加至少60ms须明确引起关注。非常重要的一点是，医生需要考虑到患者正在使用的所有药物，因为很多种不同类别的药物均可导致QT间期延长。此外，很多高危因素可导致轻度QT间期延长变得危险，包括心动过缓、低钾血症、低镁血症、充血性心力衰竭、房颤、女性性别、离子通道基因多态性、可卡因及慢性酒精使用。
　　一些专家认为，应在抗精神病药治疗开始前及开始不久后完善心电图检查；为支持这一观点，他们指出，使用抗精神病药者发生心源性猝死的绝对风险远高于氯氮平所致中性粒细胞缺乏，而针对后者已经有了监测体系。其他一些专家则建议，仅在使用特定抗精神病药或患者存在其他高危因素时，才需要监测心电图。美国精神医学学会（APA）最新临床指南建议开展全面的体格检查及实验室筛查，存在以下情况时完善心电图检查：
　　使用硫利达嗪、齐拉西酮、匹莫齐特及美索达嗪时；
　　心源性猝死或长QT综合征家族史阳性；
　　既往有晕厥个人史或已知罹患心脏疾病；
　　存在电解质紊乱。
　　英国国家医疗服务体系（NHS）将氟哌啶醇、舍吲哚及匹莫齐特列入“高危”药物之列，要求监测心电图；并建议，若患者存在其他危险因素，在使用“中危”药物时也应监测心电图，包括氯丙嗪、氨磺必利、鲁拉西酮、喹硫平、佐替平、普马嗪及美哌隆。同时服用多种可能延长QT间期的药物时，应密切开展筛查及监测。
　　恶性综合征
　　恶性综合征（NMS）是抗精神病药最危险的不良反应之一，标志性症状包括发热、自主神经功能不稳定、肌强直及精神状态改变，伴白细胞及肌酸激酶水平升高，死亡率约为5%。与第二代抗精神病药相关的恶性综合征，尤其是氯氮平，可能较少表现出类帕金森征的体征。恶性综合征的发病率数据相差很大，近年来最大规模的研究数据为0.02%-0.04%。
　　恶性综合征最重要的高危因素为既往曾发生恶性综合征；药物方面的高危因素包括联用多种抗精神病药、使用高效价抗精神病药、外周给药、快速加量、使用阿立哌唑、使用锂盐及苯二氮?类药物。共病多种躯体疾病、热暴露、脱水及使用约束手段同样与恶性综合征有关。
　　恶性综合征属于医疗急症，通常需要重症监护；治疗相关证据来自个案报告，而非随机对照研究。对于精神科医生而言，应采取的第一步措施是立即停用所有抗精神病药及相关药物（如甲氧氯普胺），采取降温措施，将患者转诊接受更高级别的躯体治疗。积极静脉补液及纠正电解质紊乱必不可少。苯二氮?可能有助于治疗恶性综合征，针对激越患者的使用优先级高于约束手段。肌松剂丹曲林及D2受体激动剂溴隐亭是中重度恶性综合征的一线治疗药物。电休克对于难治性恶性综合征患者有效。
　　患者从恶性综合征中恢复后，能否及如何重新使用抗精神病药，目前仍是临床难题。重新用药后，恶性综合征复发的风险不甚明确，可能在10%至40%之间。多等一段时间再重新用药可能有助于降低复发风险。对于一些患者，可能需要在较长的时间内先使用电休克治疗控制症状，再重新用药。如果必须重新用药，可选择D2受体亲和力较低的药物，如喹硫平或氯氮平，以非常缓慢的速度加量，密切监测。
　　中性粒细胞减少或缺乏
　　中性粒细胞减少及其最严重的形式——中性粒细胞缺乏最常见于使用氯氮平的患者。这一状况本身及其相关的感染易感性的升高可能对患者造成严重后果，因此在使用氯氮平的整个过程中均需要监测中性粒细胞水平。
　　1975年，氯氮平在芬兰上市后不久即有16例中性粒细胞减少或缺乏的个案报告，其中8例死亡；从此，氯氮平即与中性粒细胞减少或缺乏紧紧捆绑在了一起。虽然此后仍有氯氮平相关中性粒细胞减少或缺乏的病例出现，但其实早在上世纪五十年代，吩噻嗪类药物如氯丙嗪即有引发这一问题的报告。常用第二代抗精神病药，如奥氮平及利培酮，同样有相关个案报告。使用氯氮平的患者中，大约3%会出现中性粒细胞减少，1%会达到中性粒细胞缺乏的标准，其他抗精神病药的风险则低得多。
　　针对中性粒细胞减少或缺乏，最重要的管理方法是早期检测，此举有助于预防机会性感染。氯氮平治疗最初几个月内，中性粒细胞减少或缺乏的发生风险最高，因此这段时间内需要密集地监测血象。在美国，氯氮平治疗最初6个月内要求每周监测中性粒细胞计数，第7-12个月时每两周监测一次，一年后每月监测一次。
　　如果出现中性粒细胞减少，指南明确指出需要更高频率地监测血象以及何时需要停药。对于一般状况平稳但中性粒细胞计数稍微“不达标”的患者，一些医生会使用锂盐帮助患者“达标”，以降低监测频率。至于锂盐通过何种机制升高粒细胞水平，目前仍不清楚。
　　针对中性粒细胞缺乏，粒细胞集落刺激因子类药物可用于短期治疗。如果患者仅对氯氮平有治疗反应，此类药物可能需要在较长的时间内应用，以预防粒细胞缺乏。例如，非格司亭可在较长时间内用于维持足够的中性粒细胞计数，以抵御感染，但需要外周给药，且价格较高。
　　对于氯氮平相关中性粒细胞减少，减量并无显著效果，而停药的疗效较为确切；此时，患者通常需要换用另一种抗精神病药。对于仅对氯氮平有治疗反应的患者，发生中性粒细胞缺乏后直接重新使用氯氮平并不成功；但一些个案报告称，通过联用锂盐或非格司亭，一些患者在发生中性粒细胞减少后成功实现了氯氮平的重新使用。
　　（未完待续）
　　文献索引：Stroup TS, Gray N. Management of common adverse effects of antipsychotic medications. World Psychiatry. 2018 Oct;17(3):341-356. doi: 10.1002/wps.20567.