警惕：服用某些抗生素会导致精神病性症状

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　　抗生素的毒性反应临床较多见，如及时停药可缓解和恢复，但亦可造成严重后果。美国纽约州阿尔巴尼医学中心Adrienne M. Rouiller和Ben M. Lomaestro博士在回顾相关证据后，对抗生素的神经精神副作用进行了探讨。
　　抗生素与多种神经精神症状有关，包括镇静、睡眠障碍、意识混乱、谵妄、癫痫、心境变化、精神错乱和幻觉等。精神状态改变的类型及频率与药物种类相关，其中高剂量、共病中枢神经系统（CNS）疾病、高龄、肾功能异常等都会增加发病风险。氟喹诺酮类、头孢菌素类及大环内酯类抗生素似乎是最常见的致病因子，除去个别病例报道，其发病率在接受头孢吡肟的重症监护室（ICU）患者中有15%，在使用高剂量克拉霉素的老年患者中超过50%。
　　发病机制及病理生理学
　　抗生素导致精神状态改变的确切机制还不明确，可能是对中枢神经系统有直接和间接影响。抗生素通过改变神经递质直接影响CNS的功能，如氟喹诺酮类、头孢菌素类及青霉素类抗生素可拮抗GABA能，进而影响CNS。
　　精神状态改变也可能继发于抗生素的其他副作用。例如，已有报道称，老年患者或免疫力低下的患者在使用复方新诺明（磺胺甲基异恶唑/甲氧苄氨嘧啶，TMP/SMX）时会发生无菌性脑膜炎，进而间接诱发精神状态的改变。
　　此外，抗生素还会与联用药物发生相互作用，进而影响CNS功能。例如，利奈唑胺与5-HT能药物联用可诱发5-HT综合征，同时抗生素会与细胞色素P450酶形成复合物，影响酶的活性，导致其他CNS药物在肝脏中积累。
　　临床提示
　　氟喹诺酮类药物
　　2016年5月，FDA发布安全警报，称有其他替代药物时，应避免使用氟喹诺酮类药物治疗常见感染，主要是因为氟喹诺酮类药物的潜在副作用，包括对CNS的毒性。FDA建议患者在使用此类药物时应注意意识混乱及幻觉的体征和症状。
　　2017年7月，CFDA决定对全身用氟喹诺酮类药品说明书增加黑框警告，其中【不良反应】中的严重和其他重要的不良反应包括中枢神经系统的影响，其详细内容包括：惊厥、中毒性精神病、震颤、躁动、焦虑、头晕、意识模糊、幻觉、妄想、抑郁、恶梦、失眠、癫痫发作、极少数情况可导致患者产生自杀的念头或行动。（http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1706/174528.html）
　　β-内酰胺类药物
　　β-内酰胺类抗生素由于侧链的不同，对精神状态的影响存在差异，其中侧链的碱性越强，其与GABA受体的亲和力越强，神经毒性也越大。这也可以解释美罗培南的神经毒性低于亚胺培南。神经毒性的差异（例如，美罗培南和头孢他啶的神经毒性比亚胺培南和头孢吡肟要小）有助于指导那些神经中毒风险较高的患者选择药物，如癫痫发作患者。
　　头孢菌素类药物
　　2009年-2011年对ICU病房内接受静脉注射头孢吡肟的100名患者的回顾性研究发现，15%的患者出现头孢吡肟相关的神经毒性。这些患者不太可能依据肾脏功能调整剂量，且既往患慢性肾病的比例更高。头孢吡肟的神经毒性较头孢曲松等其他头孢类药物更常见，但这些副作用往往容易被忽视，延迟诊断现象也很常见。
　　甲硝唑
　　甲硝唑和双硫仑的联用与精神病有关，其机制可能是两者对乙醛脱氢酶的共抑制作用，加重乙醇的中毒反应。在一项对58名慢性酒精中毒者使用双硫仑戒酒的研究中，20%的人在服用甲硝唑治疗时出现急性精神病发作/精神恍惚 。甲硝唑的神经毒性似乎与药物蓄积和暴露相关。鉴于重复使用甲硝唑会增加神经毒性风险，建议限制其使用时间。
　　噁唑烷酮类（利奈唑胺）
　　利奈唑胺可抑制单胺氧化酶（MAO）A和B，与升高5-HT水平的药物联用时可能导致5-HT综合征及其他神经系统副作用。5-HT综合征的神经系统表现包括震颤、精神状态改变、昏迷甚至死亡。高达25%的感染科医生报告称，利奈唑胺与SSRIs/SNRIs联用时发生5-HT综合征。
　　2011年，美国FDA发布了一项针对利奈唑胺中枢神经系统副作用的警告，此后进一步加强这一警告，称“一般不应给予服用5-HT能药物的患者利奈唑胺”。FDA药品不良事件报告系统中与利奈唑胺有相互作用的SSRI药物有帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和维拉佐酮；SNRI类药物有文拉法辛、O-去甲基文拉法辛和度罗西汀；有相互作用的还有三环抗抑郁药氯米帕明。其他具有不同程度5-HT能活性的抗精神病药，如三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及其他抗精神病药与利奈唑胺合用引起5-HT综合征的风险尚不清楚。
　　唑类抗真菌药
　　在唑类抗真菌药中，伏立康唑的神经毒性似乎最为显著。有报告称，当该药的血药浓度> 5.5 g/mL时，20-33%的患者可能出现神经系统副作用。2016年，美国感染病协会（Infectious Diseases Society ofAmerica）发布的曲霉病治疗指南建议，因CNS中毒风险，应将伏立康唑的血药浓度控制在5-6g/mL以下。
　　抗病毒药（奥司他韦）
　　因数据不足或存在分歧，且流感本身的症状与精神疾病相关，因为奥司他韦与精神状态的改变存在争议。报道的发病率普遍较低（5-12%），但在特殊基因型患者中可达到67%。
　　儿童及青少年可能更容易出现不良的神经系统副作用。在美国，并没有将年龄作为禁忌，而在日本，则禁止在儿童青少年中使用。一项来自伦敦的研究显示，有18%的儿童在服用预防性奥司他韦时报告有不良的神经精神症状，不过这些影响都是轻中度，药物一旦停用，症状即消失。
　　预防及管理
　　预防抗生素导致的不良神经精神副作用的措施包括：慎重选择和使用药物、适当的个体化给药方案并密切监测、合理的治疗时间。同时，对患者及家属宣教、临床医生对潜在副作用的认识、以及对潜在体征和症状的监测都有助于早期识别和管理。
　　若怀疑患者的精神状态改变与抗生素有关，则应考虑降低剂量，或改用其他抗生素，如有需要应停药。在大多数情况下，症状将在停药48小时内消失。对于一些严重病例，则可能需要考虑包括药物治疗在内的支持性治疗。
　　参考文献
　　Adrienne M. Rouiller, PharmD.Antibiotics and Mental Status Changes.Medscape, 2017
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