精神分裂症：一种加速老化的疾病？

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　　很早之前，人们就已经意识到，精神分裂症患者往往更容易罹患躯体疾病，死亡率也高于一般人群。然而直到近些年，研究者才开始探索以下课题：精神分裂症不仅影响大脑，还会影响身体的其他部分。
　　2008年，Kirkpatrick和Galderisi在其综述[1]中首次提出了精神分裂症的多系统视角，以及这样一个问题：精神分裂症究竟是不是一种加速老化的疾病？他们所回顾的研究显示，相比于未罹患重性精神疾病的患者，精神分裂症患者无论大脑还是身体均老化得更快。该综述印证了先前研究者的发现，指示人们通过新的棱镜去看待精神分裂症这一历史悠久的疾病。
　　本期的SchizophreniaResearch特别专栏中，多组研究者围绕精神分裂症的老化加速现象进行了多个角度的探讨。
　　一些假说得到确认，另一些仍有待验证
　　首先，Kirkpatrick及Kennedy对2008年的综述进行了更新[2]。作者回顾了早年综述中提出的部分假说，其中一些领域的证据一致显示，精神分裂症的确存在老化加速的现象，如糖耐量与胰岛素抵抗、催乳素、炎症及氧化应激；然而，另一些领域的证据并不一致，如认知功能及端粒长度。作者强调了开展更多纵向研究及调整众多混杂因素（如使用抗精神病药、种族、性别、社会经济地位、生活方式因素、体重指数）的重要性。
　　另外，精神分裂症内部可能存在一些亚组，这些亚组在临床特征、遗传及环境高危因素、炎症水平及其他因素上明显不同，而在是否存在老化加速的现象，以及哪些系统存在这一现象上，这些亚组也可能存在差异。作者提出了七个可能与老化相关的具有内在关联性的因素：表观遗传学改变/DNA甲基化，炎症，包括mTOR信号因子在内的蛋白质稳态，成年干细胞功能，代谢改变，对应激的适应及大分子损伤。事实上，研究者已开始针对其中的一些生物标志物展开探讨；作者则建议，应在不同类型的细胞中研究这些通路，并同时检测通路中的多个环节。
　　作者指出，人们对精神分裂症老化进程的认识若能向前推进，则有望引领新的生活方式及药物干预，以延缓患者老化进程，并有效降低患病率及死亡率。
　　老化让精神分裂症患者过早死亡
　　Lee等[3]探讨了精神分裂症患者加速老化所带来的最为严重的现实性问题——过早死亡。尽管自上世纪七十年代以来，一般人群的预期寿命延长了约十年之久，但精神分裂症患者似乎并未享受到这一成果。事实上，相比于上世纪七十年代之前的研究，精神分裂症患者与一般人群死亡率的差距反而扩大了37%。之所以出现这一现象，既有生物学层面上的解释，也有社会学层面上的解释。事实上，其他一些因素（如种族/民族及社会经济地位）也可能造成健康转归差异，但通过环境及临床干预，这些差异是可以缩小的；对于精神分裂症而言，上述结果具有启示意义。
　　作者强调，人们需要对精神分裂症患者的早亡问题持续加以注意，并给予必要的资源投入，以扭转这一趋势。
　　认知损害：与年长30岁的对照相当
　　延长寿命是一方面，我们还要关注获得延长的生命的质量。众所周知，认知损害是精神分裂症的核心特征之一；纵向研究显示，精神分裂症患者的认知损害与功能转归关系密切。Harvey和Rosenthal[4]针对这一患者群体的认知功能老化与日常功能进行了探讨。他们观察到，精神分裂症患者在认知及功能某些特征上的表现与比自己年长30岁的对照相当。来自横断面研究的一些证据则显示，精神分裂症患者年龄相关变化的曲线更陡，提示过早成熟及认知衰退加速。并且，精神分裂症患者的认知损害及其改变进程类似于典型的老化，而不同于前临床及临床期的阿尔茨海默病。
　　作者强调，确实也有一些纵向研究显示，精神分裂症患者与对照的认知衰退进程类似。然而如前所述，精神分裂症极可能存在有意义的亚组：至少对于多次复发以及慢性难治性患者而言，其认知衰退的曲线更陡。尽管共病代谢疾病及物质使用障碍无疑也会恶化精神分裂症患者的认知功能，也可能加速认知衰退，但这些因素似乎并非患者认知老化的主要驱动因素。
　　改善焦虑可延缓认知衰退？
　　与Harvey和Rosenthal的观点一致，Cohen和Murante[5]同样认为，精神分裂症患者内部存在亚组之分，不同亚组患者的老化轨迹有好有坏。他们针对一组居住于社区的早发精神分裂症老年患者展开了研究，使用痴呆评定量表（DRS）对这些受试者进行了纵向评估，平均随访近5年。总体来看，尽管精神分裂症患者的DRS得分不及对照，但年龄＜65岁及＞65岁的受试者在基线时的横断面DRS得分无显著差异，从基线至随访无显著下降，基线时＞65岁者也未显示出更为严重的认知衰退。
　　然而，具体到患者内部，研究者发现了若干条截然不同的轨迹：20%的受试者显著衰退，20%的受试者显著改善，其他受试者或衰退或改善，但幅度相对较小。11个变量中，只有3个可预测随访期间的DRS得分；具体而言，白人之外的其他人种、基线DRS得分较低、基线自随访期间焦虑加重的患者DRS表现更差。本项研究显示，一小部分早发精神分裂症患者可能面临认知加速衰退的风险，尤其是那些基线认知损害较严重、焦虑逐渐加重的患者。患者推测，改善焦虑、矫正认知损害及治疗代谢共病（此类疾病在非白人群体中更为突出）可能有助于延缓精神分裂症患者的认知衰退。
　　思维症状独立影响功能水平
　　Muralidharan[6]等开展的研究探讨了精神分裂症患者的思维、语言及沟通（TLC）症状（如思维形式障碍及言语贫乏等）与转归的相关性，研究对象为一组中年及年龄更大的社区精神分裂症患者。先前针对院内患者的研究显示，TLC受损仅可预测较差的社交转归。然而，本项研究显示，言语贫乏更严重的患者在社交功能测试中表现更差，而社区功能的很多维度也显著受损；另外，言语连贯性差与更差的职业功能相关。鉴于上述结果是在调整了众多人口学及临床因素后得出的，因此，言语贫乏及思维障碍对功能转归的影响可能超过我们已经知道的、对总体认知功能的影响。
　　另外，年龄更大的患者的职业及社会功能较年轻人更差，而在将TLC症状纳入模型之后，两个年龄群体的差异消失。作者认为，TLC症状可能介导了年龄与功能的相关性，并指出，通过干预措施改善TLC功能，进而改善社区功能，对于老年精神分裂症患者而言可能尤其有意义。
　　类固醇激素与精神分裂症的性别差异
　　Searles等[7]开展了一项研究，试图探讨类固醇激素在这一性别差异中所扮演的角色。典型年龄起病的女性精神分裂症患者病程往往较男性患者温和，但在绝经期后会迎来第二个发病高峰。上述模式提示，雌激素对于罹患精神分裂症或具有一定的保护效应，机制可能为调节多巴胺能。一些研究显示，在雌激素相对匮乏的时段，女性患者的复发频率更高，症状也更严重；另一些研究中，雌激素有助于减轻绝经前女性患者的症状。针对年龄更大的绝经后患者的研究较少，但有证据显示，雌激素可改善这一患者群体的功能水平；如一项回顾性数据分析研究显示，接受激素替代治疗的老年女性患者阴性症状更少，而选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬则可带来症状的改善，包括认知功能的提高。
　　作者还指出，雌激素的上述效应可能与COMT基因表达水平的改变相关，而研究者曾在健康绝经前女性中发现COMT多态性与雌二醇水平的交叉作用。尽管健康个体使用雌激素存在风险收益比方面的顾虑，但作者认为，对于精神分裂症患者而言，雌激素有望带来额外的收益，值得进一步研究。
　　此外，McKinney[8]与Palmer[9]也分别发表相关研究，篇幅所限，详情可查看参考文献。
　　结语：消除病耻感，让患者切实获益
　　这一特刊的研究围绕精神分裂症生物学老化假说的一系列课题展开了探讨。很重要的一点是，现有证据已清晰地显示，重性精神疾病同时也是重性躯体疾病，我们需要将注意力从患者的大脑转移至整个身体。此举的一个潜在积极意义在于减轻病耻感，而这一因素仍困扰着很多精神障碍患者。或许有一天，人们看待精神分裂症患者就像看待癌症及糖尿病等其他慢性病患者那样，不再发出“这人就是脑子有病”的轻蔑论断。
　　这些研究还强调了各种类型的精神分裂症研究的一个共同主题——异质性。同样的诊断，患者的起病状况、症状及治疗应答迥异；对于老化加速而言，不同亚组的患者受累及的系统和通路可能也大不相同。未来的一个挑战在于找到有意义且可靠的、纵向变化轨迹泾渭分明的生物类型，并找到老化的早期预测因素。这也将指引我们探索更为个体化的治疗。
　　另外，尽管这一特刊针对的是精神分裂症，但必须指出的是，在一定程度上，一些证据在其他精神障碍，如抑郁症、创伤后应激障碍及双相障碍中也曾被观察到。未来的研究还应致力于探索老化相关通路及系统在不同诊断之间的相似性及差异。
　　最后，尽管在过去的十年内，我们已经取得了很多进展，但革命尚未成功，同志仍需努力。通过更深入地了解精神分裂症的老化现象，我们有望研发出新的药物及社会心理干预手段，不仅让精神分裂症患者活得更长，同时也活得更好，真正享受到科学进步所带来的收益。
　　参考文献：
　　1.Kirkpatrick,B.,Galderisi,S.,2008.Deficitschizophrenia:anupdate.WorldPsychiatry7(3),143–147(Oct).
　　2.Kirkpatrick,B.,Kennedy,B.K.,2017.Acceleratedaginginschizophreniaandrelateddisorders:futureresearch.Schizophr.Res.(Jul6).
　　3.Lee,E.E.,Liu,J.,Tu,X.,Palmer,B.W.,Eyler,L.T.,Jeste,D.V.,2017.Awideninglongevitygapbetweenpeoplewithschizophreniaandgeneralpopulation:aliteraturereviewandcallforaction.Schizophr.Res.(Sep27).
　　4.Harvey,P.D.,Rosenthal,J.B.,2017.Cognitiveandfunctionaldeficitsinpeoplewithschizophrenia:evidenceforacceleratedorexaggeratedaging?Schizophr.Res.(May12).
　　5.Cohen,C.I.,Murante,T.,2017.Aprospectiveanalysisoftheroleofcognitioninthreemodelsofagingandschizophrenia.Schizophr.Res.(Jul2).
　　6.Muralidharan,A.,Finch,A.,Bowie,C.R.,Harvey,P.D.,2017.Thought,language,andcommunicationdeficitsandassociationwitheverydayfunctionaloutcomesamongcommunity-dwellingmiddle-agedandolderadultswithschizophrenia.Schizophr.Res.(Aug1).
　　7.Searles,S.,Makarewicz,J.A.,Dumas,J.A.,2017.Theroleofestradiolinschizophreniadiagnosisandsymptomsinpostmenopausalwomen.Schizophr.Res.(Jun3).
　　8.McKinney,B.C.,Lin,H.,Ding,Y.,Lewis,D.A.,Sweet,R.A.,2017.DNAmethylationageisnotacceleratedinbrainorbloodofsubjectswithschizophrenia.Schizophr.Res.(Oct5).
　　9.Palmer,B.W.,Moore,R.C.,Eyler,L.T.,Pinto,L.L.,Saks,E.R.,Jeste,D.V.,2017.Avoidanceofacceleratedaginginschizophrenia?Clinicalandbiologicalcharacterizationofanexceptionallyhighfunctioningindividual.Schizophr.Res.(Aug8).