从四个病例出发，谈测定抗精神病药血药浓度的意义

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　　四则病例
　　一、精神分裂症，此前病情稳定，近期恶化
　　患者女，50岁，长期罹患精神分裂症，因精神病急性加重至急诊就诊。病历显示，患者正在一所附属医院门诊接受治疗，在由监护居住转为独立居住后的近3个月内，精神病性症状逐渐加重。2月前，患者的奥氮平加量至20mg/d，2周前联用奋乃静16mgbid，患者对上述药物依从性理想。
　　患者被收入院，并在报告服用晨药4个小时内测定了血药浓度。结果显示，两种药物均未能检出。结合其他临床信息，尤其是患者既往治疗应答良好，以及症状加重发生在监护居住解除之后，血药浓度为医疗团队提供了客观证据：此次病情恶化由于用药依从性不佳所导致。与患者沟通时，患者承认对于服药感到纠结，但又担心失去独立居住的权限。经患者知情同意，换用长效抗精神病针剂，以简化治疗方案及提高依从性。
　　本病例中，血药浓度确认了患者病情恶化的原因在于用药依从性不佳，而非病情本身的难治性，进而锁定了临床焦点。并且，如果在患者病情刚开始走下坡路时即测定血药浓度，或许可以采用一种依从性较高的治疗手段，而非联用另一种抗精神病药，甚至有望避免本次入院。
　　二、真正的难治性患者
　　患者男，20岁，1年前首次被诊断为精神分裂症，持续存在痛苦的幻听及妄想，包括坚信自己的脑内被植入了一颗微芯片，将其想法播散至全世界。患者最初使用阿立哌唑，滴定至15mg/d，3个月后应答不佳，血药浓度提示处于预期范围内。换用奥氮平20mg/d，使用3个月，症状仍无显著改善。患者报告称，自己的治疗依从性良好，血药浓度也在预期范围内。
　　此处之所以用“预期范围”，而非“目标范围”，原因在于很多抗精神病药的治疗窗尚不十分明确。然而对于本例患者而言，并不需要确立治疗范围，以明确其属于难治性患者：基于现有血药浓度信息，患者属于难治性的可能性最大，也可排除快速代谢型的可能。患者转而使用氯氮平。
　　三、难治性患者使用氯氮平后发生惊厥
　　患者女，40多岁，长期使用氯氮平治疗，病情稳定。约2个月前，患者决定将吸烟量减半至每天1包，随后出现了惊厥。检验结果提示，氯氮平的血药浓度显著高于治疗窗。患者最终以较低剂量重新启动氯氮平治疗，但由于其吸烟习惯在出院后有所变化，医疗团队正在密切监测其氯氮平血药浓度。
　　四、治疗应答良好，但近期出现的副作用难以耐受
　　患者男，28岁，在已预约复诊时间的情况下提前就诊。患者于6个月前开始使用利培酮治疗，加量至4mg/d，应答良好，但明显感觉到坐卧不宁，并深受困扰。考虑到上述症状出现于患者使用安非他酮戒烟后，医师考虑上述副作用可能来自利培酮与安非他酮的相互作用。次日的血药浓度测定提示，利培酮血药浓度过高。医师降低了利培酮的剂量，并对血药浓度进行了监测，以确保在维持原疗效的基础上降低血药浓度。
　　临床建议
　　最首要的是，抗精神病药血药浓度监测应作为精神科临床评估整体的一部分，而非单独使用。
　　一、在以下临床情景下，应考虑进行血药浓度测定：
　　▲针对足量足疗程治疗下应答不佳或病情失代偿的患者，排除依从性不佳及快速代谢基因型的可能性，如病例一、二、三。
　　应在观察给药过程后或患者最有可能对治疗依从（如住院中）的时间取样。其他信息可能有助于鉴别治疗不依从及超快代谢型，以及部分依从及快代谢型。基因测定可用于判断CYP2D6多态性是否对药物代谢构成了影响。如果难以鉴别，可尝试使用该药的长效针剂，或换用另一种药物，以绕开2D6代谢。测量峰浓度可能有助于进一步鉴别部分依从。
　　若患者使用的抗精神病药为氟哌啶醇、奋乃静或氯氮平，测定血药浓度也可用于提高疗效。
　　▲针对那些对治疗应答良好，但存在无法耐受的副作用的患者，排除药物消除过慢的可能性，如病例四。
　　对于使用氯氮平治疗的患者，一旦出现安全性顾虑，则应规律监测血药浓度。
　　二、以下临床场景目前并非血药浓度测定的“适应证”：
　　▲当前病情稳定，且副作用基本可耐受的患者。然而，单次测定血药浓度，以确定治疗应答理想及耐受性良好时的血药水平，可作为有价值的基线，在日后临床表现发生变化时作为参考。
　　▲尽管患者对抗精神病药应答失败，但存在以下情况：1.并非足量足疗程；2.已有治疗不依从的明确证据；3.存在剂量依赖性副作用，提示血药浓度不低。
　　▲正在开始使用一种非氟哌啶醇、奋乃静及氯氮平的抗精神病药，而测定血药浓度的目的在于指导起效所需剂量。
　　临床考虑
　　为确保获得可靠有效的结果，在开具血药浓度测定的医嘱时应考虑以下因素：
　　1.能否采用具有临床效度的、针对速释剂型乃至缓释剂型的测定方法。
　　2.在药物达到稳态（至少5个半衰期）后测定。
　　3.尽管在怀疑依从性不佳时任何取样时间均可，但最好沿用推荐取样时间；建议于药物理论谷浓度时取样，尤其是对于短半衰期药物及除外快代谢型时。
　　4.需要就患者依从性不佳的可能性与检验科沟通，并告知其药物属于速释还是缓释剂型。
　　结论
　　精神分裂症患者的管理在很大程度上建立在易错信息的基础之上；此种情况下，抗精神病药血药浓度监测是一种有价值但使用不足的工具。若缺乏客观信息，医生难以确定抗精神病药治疗出现波折的正确原因，并制定正确的治疗决策。此时，医师可能出现违背指南原则的做法，包括盲目换药、减量、加量等，这些做法不仅可能缺乏疗效，还有可能升高副作用风险，并导致依从性出现医源性的下滑：一些依从性良好的患者可能不再服药，还有一些患者甚至可能对所有抗精神病药产生抵触情绪。
　　总而言之，血药浓度测定的使用有待进一步扩展。
　　文献索引：Horvitz-LennonM,etal.TheRoleofAntipsychoticPlasmaLevelsintheTreatmentofSchizophrenia.AmJPsychiatry.2017May1;174(5):421-426.doi:10.1176/appi.ajp.2016.16040402.
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