AJP：抗精神病药对精神分裂症病程的影响（上）

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　　自上世纪五十年代进入临床以来，抗精神病药以其改善精神病性症状及预防复发的疗效，已成为精神分裂症治疗的重要组分。一般认为，所有新发精神分裂症患者均应接受抗精神病药急性期及维持期治疗；然而，这一观点在近年来遭到了挑战：一些人担心，抗精神病药可能对患者的长期转归造成不利影响。

　　针对这种观点，研究者提出了两种机制：

　　一、抗精神病药导致多巴胺D2受体超敏，成为精神病及复发的医源性高危因素；对于一些患者而言，不用药或仅使用最低剂量的抗精神病药转归可能更好。

　　二、影像学研究显示，抗精神病药与脑组织丢失相关，导致人们质疑抗精神病药是否具有所谓的“神经毒性”。

　　为帮助医生、患者及患者家属面对用药的艰难抉择，一组抗精神病药药理学、神经影像学及神经病理学领域的国际研究者形成了专家小组，通过回顾前临床及临床证据，探讨了抗精神病药对精神分裂症临床病程的影响，该研究于5月5日在线发表于《美国精神病学杂志》（AJP,影响因子13.505）。湘雅二医院赵靖平教授也参与了本项研究。

　　以下为研究的主要结论：

　　一、启动抗精神病药治疗如何影响长期转归？

　　1.启动抗精神病药治疗的疗效如何？

　　尽管阴性及认知症状的疗效证据仍有待进一步巩固，但抗精神病药针对精神病性症状的疗效已十分明确：一项纳入38项安慰剂对照研究的meta分析显示，第二代抗精神病药的效应值为0.51，活性药物与安慰剂治疗的应答率分别为41%和24%；换言之，抗精神病药的疗效优于非精神科领域的很多最有效的治疗手段。

　　2.所有初发精神病患者均需启动抗精神病药治疗吗？

　　既往年代久远的文献显示，使用克雷丕林诊断标准时，约20-30%的患者可在使用抗精神病药治疗前自发改善，持续缓解率约为15%。美国国立精神卫生研究所（NIMH）吩噻嗪治疗精神分裂症协作研究纳入了一组急性精神分裂症住院患者，其中50%为初次发作。安慰剂组患者中，有29%由于“治疗”失败未能完成为期6周的研究；该组完成研究的受试者中，23%出现了显著或非常显著的改善，而这一数字在抗精神病药治疗组中为75%。也有一些研究探讨了非药物治疗针对初发非情感性精神病的疗效，但样本的代表性并不明确。

　　研究者试图寻找未使用抗精神病药时病情改善的临床预测因素，但结果不一。目前尚不清楚有多大比例的初发非情感性精神病患者可在不用药的情况下缓解，哪些患者可能缓解，以及这种缓解状态持续多长时间。

　　3.启动抗精神病药治疗对长期转归是否具有负面影响？

　　既往的镜像设计研究存在混杂因素，故难以得到确切结论。然而，研究者所纳入的多项研究中，没有一项研究报告称，相比于未启动抗精神病药者，启动抗精神病药治疗者的长期（1-5年）转归更差。

　　Hegarty等开展了一项meta分析，比较了1895-1992年间精神分裂症患者的转归情况。结果显示，自抗精神病药于上世纪中叶进入临床以来，患者的转归有了显著的改善。然而，随着上世纪80年代后克雷丕林诊断标准的应用，这一效应有所减弱。

　　来自中国农村的研究则为我们提供了探讨长期未用药患者转归的机会。一项为期14年的随访研究中，从未用药的精神分裂症患者的转归更差，包括部分及完全缓解率、无家可归及死亡率等。从未用药的患者中约10%实现了缓解，约8%实现了部分缓解，而上述比例在规律用药的患者中分别为30%和37%。本项研究及类似研究均未显示，抗精神病药对精神分裂症患者的长期转归存在消极影响。

　　4.推迟抗精神病药治疗是否有害？

　　一项纳入了33项研究的meta分析显示，精神病未治疗时长（DUP）与残留阳性/阴性症状及社会功能损害呈正相关；其他证据显示，缩短DUP与长期转归的改善相关，且在控制了其他可能影响预后的因素后仍具有统计学意义，但是否为因果关系尚不明确。无论如何，上述相关性提示抗精神病药可能具有早期保护效应，且可持续存在。

　　总结

　　启动抗精神病药的疗效证据明确。早用药可改善长期转归，但仍需随机对照研究加以验证。是否有一些精神分裂症患者可能对抗精神病药之外的药物及非药物治疗产生应答，以及如何找到这些患者，同样需要更多研究。就目前而言，尚无启动抗精神病药治疗可恶化精神分裂症长期转归的强力证据。

　　二、抗精神病药维持治疗如何影响长期转归？

　　1.抗精神病药维持治疗对病程的影响

　　既往曾有研究显示，相比于始终接受抗精神病药维持治疗的患者，既往用药但当前未用药的患者转归似乎更佳；然而在这些研究中，未用药患者的病前状态更好或疾病更轻，提示在自然研究中，可能是患者的状态决定用药情况，而非用药情况决定患者的状态。其他自然研究则显示，抗精神病药维持治疗可改善转归。另外，抗精神病药维持治疗可显著降低复发风险。一项纳入65项随机对照研究的荟萃分析显示，随访1年内，抗精神病药维持治疗下的复发率远低于安慰剂（27%vs.64%），且生活质量更高。

　　无论病程长短、停药前病情稳定的持续时长、使用第一代或第二代药物，抗精神病药均可有效预防复发。

　　2.停用抗精神病药会怎样？

　　数项自然研究显示，约20-30%的患者可在停药后保持缓解及较好的功能状态。Wunderink等针对病情稳定的初发患者开展的一项随机对照研究显示，在减量或停药条件允许的情况下，相比于常规治疗，减量或停药在18个月内的复发风险更高（43%vs.21%），五年后两组无显著差异（61.5%vs.68.6%）。本项研究的一系列结果提示，平衡复发的风险及副作用减少的收益颇具难度。

　　一项meta分析显示，在预防复发方面，相对较低的剂量（WHO标准剂量的50-100%）与标准剂量效果相当，而很低的剂量（低于WHO标准剂量的50%）则可升高复发风险。

　　总结

　　抗精神病药维持治疗预防复发的证据确凿。大约20%的患者可在不用药的情况下维持缓解或部分缓解；减量或停药对于部分患者而言可能带来长期获益，但利弊权衡仍是一个长期的话题。

　　（未完待续：抗精神病药对大脑的影响）

　　文献索引：GoffDC.TheLong-TermEffectsofAntipsychoticMedicationonClinicalCourseinSchizophrenia.AJPinAdvance(doi:10.1176/appi.ajp.2017.16091016)

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