精神分裂症阴性症状的治疗：我们走到了哪里？

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　　核心内容

　　目前，尚无一种治疗手段获得美国食品及药物管理局（FDA）及其他监管机构批准，专门用于精神分裂症阴性症状的治疗。

　　拥有其他适应证的药物中，抗抑郁药、托吡酯、谷氨酸能抗炎药/抗生素等针对阴性症状具有中等程度的效应值，可能具有临床意义，但无特异性。

　　仍在研发的治疗手段中，谷氨酸能药物及经颅直流电刺激（tDCS）具有潜力。

　　目前，抗精神病药针对精神分裂症阴性症状的疗效普遍不尽如人意。一项4月10日发表于CNSDrugs的研究中，美国哥伦比亚大学JoshuaT.Kantrowitz对2014年以来发表的、聚焦于阴性症状治疗的文献研究，并就其中有潜力的治疗手段进行了论述。以下为主要内容：

　　概述

　　过去40年间，医生已习惯将精神分裂症症状划分为阳性及阴性症状，并分别加以处理。幻觉妄想等阳性症状的治疗固然重要，然而长期流行病学研究却显示，阳性症状可能随时间的进展而逐渐减轻，而阴性症状则趋向于稳定甚至恶化。

　　DSM-5中的阴性症状包括：

　　情感表达减少（如面部/语言表达及眼神接触减少）；

　　意志缺乏（如动机下降）；

　　思维内容缺乏（如言语量减少）；

　　快感缺乏（如体验快乐的能力下降）；

　　社交缺乏（如社交互动的兴趣/机会减少）。

　　大部分研究显示，精神分裂症患者的长期残疾主要源自阴性症状及认知损害。对于总体功能而言，两者可能存在协同效应，而原发性阴性症状患者的总体认知功能表现尤其不佳。阴性症状的患病率很高：横断面研究显示，1452名患者（男性863名）中有57.6%至少存在一种阴性症状，报告最多的阴性症状为社交退缩（45.8%）、情感退缩（39.1%）、缺乏友善（35.8%）及情感平淡（33.1%）；阴性症状严重的患者未婚或无业的风险更高，功能水平更差，所使用的抗精神病药剂量也更高。

　　二、药物治疗

　　（一）基于谷氨酸能的治疗手段

　　近年来的神经化学模型显示，脑谷氨酸能神经传递紊乱在精神分裂症功能障碍中扮演着角色。上世纪九十年代初的一系列研究中，针对健康志愿者使用N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体（NMDAR）阻断剂氯胺酮时，受试者出现了类似精神分裂症患者的阳性、阴性及认知症状；然而，使用多巴胺能及5-HT能药物则未出现上述现象，提示NMDAR功能异常的潜在地位。

　　1.甘氨酸位点调节剂

　　甘氨酸位点的激活为NMDA受体激活所必需，所涉及的药物包括D-丝氨酸、甘氨酸、甘氨酸转运抑制剂等。总体而言，此类药物仍处于临床研发阶段，理想的药物种类及剂量仍有待确定。一般而言，与常规抗精神病药联用时，一些天然界既已存在的分子，如D-丝氨酸及肌氨酸等，在大部分研究中显示出针对宽泛定义（相对于以阴性症状为主）精神分裂症患者的治疗潜力，但在针对以阴性症状为主患者的大型3期临床研究中以失败告终。目前，此类药物并未用于临床实践。

　　2.代谢型（mGluR2/3）谷氨酸受体激动剂

　　至少在一定程度上，氯胺酮的临床效应经由额部脑区突触前膜谷氨酸释放的刺激所介导；前临床研究显示，这一进程可被代谢型（mGluR2/3）谷氨酸受体激动剂逆转。基于这一模型，若干药企开发了mGluR2/3激动剂，其中LY2140023（pomaglumetadmethionil）单药治疗潜力最大，2期研究获得成功，但败在3期研究。AZD8529同样遭遇失败。目前，尚无一种mGluR2/3受体激动剂获批应用于临床，但相关研究仍在继续。

　　3.谷氨酸能抗炎药及抗生素

　　某些被批准用于其他适应证的药物也可被归入谷氨酸能药物的范畴，一些小型研究也探讨了这些药物针对阴性症状的疗效。例如，吡格列酮是一种具有抗炎及抗氧化属性的降糖药物。一项纳入40名患者的随机安慰剂对照研究显示，相比于联用安慰剂，利培酮联用吡格列酮治疗8周可显著改善患者的阴性症状（p=0.001），总体症状也呈现改善趋势（p=0.054），而抑郁症状无显著变化。

　　米诺环素是一种半合成第二代四环类抗生素，可通过GluR1AMPA受体增强谷氨酸能功能。一项纳入6项研究的meta分析显示，抗精神病药联用米诺环素可显著改善精神分裂症阴性（SMD0.76）及总体症状（SMD0.59），目标剂量为200mg。孕烯醇酮是一种神经类固醇，可调节GABAA受体及NMDAR。然而，该药在概念性研究中未能改善阴性及认知症状。

　　总而言之，与抗精神病药联用时，吡格列酮及米诺环素具有针对宽泛定义精神分裂症患者阴性症状的治疗潜力。

　　（二）α-7型烟碱胆碱能受体配体

　　近期文献回顾显示，激活α-7型烟碱胆碱能（nα7）受体配体可同时调控谷氨酸及多巴胺能系统。针对该受体的研究可追溯至一项日常观察，即精神分裂症患者吸烟的比例很高，以及尼古丁对P50感觉门控的效应。

　　尽管大部分相关研究将认知作为主要转归，但也有研究将阴性症状视为关键次要转归进行了探讨。一项纳入319名患者的2期研究显示，相比于联用安慰剂，抗精神病药联用高剂量EVP-6124（encenicline）不仅可改善认知，还可小幅改善阴性症状。然而，该药同样败在了3期研究，其研发进程被叫停。其他同类药物的研究结果不一。

　　（三）抗抑郁药

　　阴性症状至少在表面上与抑郁症状存在重叠。一项近期发表的大规模meta分析研究中，抗精神病药联合抗抑郁药可改善精神分裂症患者的阴性症状，具有统计学意义但绝对幅度不大（SMD-0.3），而基线时以阴性症状为主的患者改善更为明显（SMD-0.58）。研究较多的抗抑郁药包括SSRIs、司来吉兰及度洛西汀；无精神病恶化的报告。此外，与司来吉兰机制相仿但效价强约15倍的雷沙吉兰也显示出了潜力。

　　总而言之，越来越多的证据显示，市面上的抗抑郁药或可改善宽泛定义的精神分裂症患者的阴性症状。考虑到此类药物普遍良好的耐受性，在一定时间段内尝试联用抗抑郁药似乎是合理的。

　　（四）心境稳定剂

　　考虑到躁狂与阴性症状缺乏相似性，使用心境稳定剂治疗阴性症状似乎没有抗抑郁药那样顺理成章。文献回顾显示，此类药物改善阴性症状主要基于谷氨酸能及GABA能系统的作用。既往针对拉莫三嗪及丙戊酸的研究结果为阴性，但近年来的荟萃分析则显示，在抗精神病药（包括氯氮平）基础上联用托吡酯可改善阴性症状（SMD-0.58）；大部分研究时长超过12周，且最大的效应值来自双盲研究。与抗抑郁药类似，在一定时间段内尝试联用托吡酯似乎是合理的。

　　（五）抗精神病药

　　大部分抗精神病药针对阴性症状的疗效存疑。氯氮平可能是个例外，然而在其他抗精神病药的基础上联用氯氮平似乎并不能带来额外获益；与谷氨酸能药物联用时同样如此，原因可能在于氯氮平已经拥有内在的谷氨酸效能。

　　卡利拉嗪是一种新近获批上市的抗精神病药，可部分激动D3/D2受体，且与D3受体的亲和力更高；D3受体在边缘系统高度表达，卡利拉嗪在前临床模型中可显著改善快感缺乏，提示其治疗阴性症状的潜力。一项纳入461名以阴性症状为主受试者的随机对照研究显示，相比于利培酮3-6mg，卡利拉嗪治疗26周可改善患者的阴性症状（p=0.02,d=0.31），但实际效应值可能不具有临床意义。此外，两种药物在阳性症状、锥体外系反应（EPS）、抑郁等症状方面无显著差异。

　　（六）多巴胺调节剂

　　尽管抗精神病药的主要机制为拮抗D2受体，但通过D1受体增加背外侧前额叶皮质（DLPFC）的多巴胺活动水平已成为精神分裂症颇具潜力的治疗手段。与抗精神病药联用时，D1受体激动剂DAR-0100A未能显著改善患者的阴性及认知症状；但该研究受限于DAR-0100A较窄的治疗窗：该药可能引发外周副作用（直立性低血压）。

　　针对兴奋剂莫达非尼的meta分析显示，该药可轻微改善阴性症状，但仅限于一组急性精神分裂症患者中以阴性症状为主者。尽管未达到临床意义的阈值，但莫达非尼在概念上验证了多巴胺调节剂作为阴性症状治疗手段的可能性。

　　（七）其他靶点

　　如组胺H3受体拮抗剂、催产素等，当前研究结果不一，仍有待进一步探索。

　　三、非药物治疗

　　包括非侵入性脑刺激治疗、行为治疗、锻炼等，均需与抗精神病药联用。

　　（一）非侵入性脑刺激治疗

　　主要包括重复经颅磁刺激及（rTMS）及经颅直流电刺激（tDCS）等。两者的区别在于，前者作用部位相对表浅，而后者则可轻松进入更深的部位。针对前者的研究较多，研究结果不一。三项小规模研究使用tDCS激活DLPFC，每次治疗20分钟，连续10个工作日；各项研究均显示，患者的阴性症状显著改善，最大改善幅度达36%，且在最后一次治疗后至少持续2周，而阳性及抑郁症状无显著变化。考虑到相对理想的风险收益比，人们需要针对tDCS开展更大规模的研究。

　　（二）行为治疗

　　主要包括认知康复治疗（CR）及认知行为治疗（CBT）等。多项研究探讨了“聚焦于听觉”的CR，但针对阴性症状的证据不足；针对后者的研究较多：一项覆盖1993-2013年间研究的meta分析显示，与抗精神病药联用时，认知行为治疗未能显著改善精神分裂症患者的阴性症状。取得阳性结果的治疗手段，如动机及参与（MOVE）训练及集成心理疗法等，往往需要时间较长且较为密集的干预，进而对推广应用构成了限制。此外，阴性症状与社会认知受损高度相关，提示改善社会认知受损或可间接改善阴性症状。

　　一项针对音乐治疗的meta分析中，研究者纳入了12项研究、超过800名宽泛定义的精神分裂症患者。结果显示，音乐治疗对于改善总体及阴性症状高度有效。然而，这些研究并未要求入组患者以阴性症状为主；另外，大部分研究均采用团体设置，且要求患者对乐器较为熟悉，进而限制了其广泛应用。

　　（三）锻炼及舞动治疗

　　过去两年内，有两项meta分析探讨了在抗精神病药治疗的基础上联用锻炼针对阴性症状的疗效。第一项纳入5项研究的分析显示，中重度锻炼可轻微改善阴性症状（MD-0.44）；另一项范围更大的分析中，锻炼（包括瑜伽及非有氧运动）的效应值与之类似（Hedge'sg=0.49）。

　　近期有研究显示，抗精神病药联合舞动治疗可显著改善阴性症状，特别是SANS中的情感平淡及注意子量表。该疗法的局限之处与音乐疗法类似。

　　结语

　　总而言之，谷氨酸能药物仍是研究最多的新药，且仍持续保有希望，尤其是D-丝氨酸及肌氨酸。行为治疗及脑刺激技术似乎值得进一步探讨。此外，行为治疗与药物治疗或脑刺激相结合同样是一条新路，有望通向协同治疗。

　　文献索引：KantrowitzJT.ManagingNegativeSymptomsofSchizophrenia:HowFarHaveWeCome?CNSDrugs.DOI10.1007/s40263-017-0428-x

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