苯二氮䓬升高痴呆风险？可导致研究结果不靠谱的五大因素

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　　主要发现：

　　与先前大量研究结果不同：在调整反向因果关系后，苯二氮䓬类药物并不升高日后罹患阿尔茨海默病的风险。

　　五种常见原因可能导致医学研究结果的不可信，文中对此进行了简述。

　　临床实践中，苯二氮䓬类药物的应用极为广泛。然而，除跌倒、困倦、认知损害、谵妄等副作用外，有大量研究显示，此类药物可能与重大神经认知疾病（mNCD）相关，包括阿尔茨海默病（AD）。然而，苯二氮䓬类药物常用于改善焦虑、失眠等症状，而上述现象也正是mNCD的前驱期症状；换言之，使用此类药物正是患病的结果。若不调整反向因果关系因素，我们难以获知两者真实的相关性，甚至可能误入歧途。

　　通过使用来自瑞士Helsana集团——一个大型医保提供商的数据，瑞士的一组研究者开展了一项病例对照研究，旨在克服上述特发性偏倚（protopathicbias）的影响，明确先前使用苯二氮䓬类药物与日后罹患阿尔茨海默病风险的相关性。基于2013年及2014年首次使用AD治疗药物（乙酰胆碱酯酶抑制剂及NMDA受体拮抗剂）的情况，研究者纳入了瑞士1438例AD患者及同等数量的年龄、性别、居住地匹配的对照。考虑到反向因果关系的可能性，研究者设置了导入期，专门针对诊断AD很早之前（而非不久前）即使用苯二氮䓬者展开了探讨。

　　根据苯二氮䓬处方的数量，研究者将研究对象分为短期使用（1-9张处方）、中期使用（10-29张处方）及长期使用（≥30个处方）三组；临床研究中，处方数量常作为用药时长的指标。在调整年龄、性别、基准时间、居住地、抗抑郁药等因素后，研究者计算了使用苯二氮䓬及日后罹患AD的比值比（OR）。

　　主要结果

苯二氮

　　使用苯二氮䓬先于诊断的时间与AD风险的比值比（BiétryFA.etal.2017）

　　▲不调整特发性偏倚时，原始OR值为1.19（95%CI1.03–1.38）；单从这一结果看，早期使用苯二氮䓬的确可能升高日后罹患AD的风险；

　　▲对于诊断AD1年前使用苯二氮䓬者，OR=1.71（95%CI1.17–2.99）；然而，对于诊断AD3年前使用苯二氮䓬者，OR=1.19（95%CI0.82–1.72）。

　　▲基于上述数据，研究者使用2年的导入期，以调整苯二氮䓬用于控制AD早期症状这一因素。结果显示，先前使用苯二氮䓬类药物并不升高AD风险（aOR0.82,95%CI0.70–0.97）；短中长期使用苯二氮䓬发生AD的比值比分别为0.86、0.76和0.78。

　　另外，仅使用经典苯二氮䓬类药物者与仅使用其他苯二氮䓬受体激动剂（BzRAs）者相比，日后罹患AD的相对风险并无显著差异。

　　讨论

　　基于苯二氮䓬类药物可导致困倦、认知损害及谵妄，有人提出长期使用苯二氮䓬可能也与mNCD风险的升高相关；但在调整诸多因素，尤其是使用导入期规避特发性偏倚后，本项研究并未得到上述发现。然而，本项研究结果与此前两项校正特发性偏倚的研究结果一致。流行病学研究中，特发性偏倚须引起更多的重视。

　　本项研究于1月11日在线发表于CNSDrugs（影响因子4.910）。

　　文献索引：BiétryFA.etal.BenzodiazepineUseandRiskofDevelopingAlzheimer'sDisease:ACase-ControlStudyBasedonSwissClaimsData.CNSDrugs.2017Jan11.doi:10.1007/s40263-016-0404-x.[Epubaheadofprint]

　　附：医学研究结果不靠谱的五大罪魁

　　一、反向因果关系

　　很多情况下，两个事件变量的因果关系并不明确，易发生因果倒置。除上述研究外，另一个例子是口服雌激素与子宫内膜癌的相关性：实际情况可能是，未被诊断出的子宫内膜癌引发子宫出血，患者随即使用雌激素治疗出血；而当癌症确诊时，人们往往会感觉口服雌激素在先。

　　二、随机性

　　随机性可造成假阳性结果，P值检测法在很多情况下并不适用。若进行10次统计，按照常用P值标准，即便10个相关性均为假命题，实际统计中仍有40.13%的可能性得到一个虚假相关性。若假设假设所有命题中有10%为真命题，1类和2类错误率分别为5%和20%，那么每125个阳性结果中只有80个可信；换言之，约有三分之一阳性结果为假阳性。重复研究是避免此类问题的有力手段。

　　三、偏倚

　　偏倚可赋予两个并无关联的事件以相关性，大致可分为选择偏倚与信息偏倚。1981年NEJM发表的一篇关于咖啡与胰腺癌的研究中，对照组患者的消化道溃疡发病率较高；为避免加剧症状，该组受试者摄入咖啡的量较小，无法代表一般人群的咖啡摄入水平，造成选择偏倚；吸烟者报告自己不吸烟，体检者过低地报告自己的体重等，则属于信息偏倚。回忆偏倚是信息偏倚的一种特殊类型。

　　四、混杂因素

　　与偏倚不同，混杂因素存在于两变量具有相关性时，可改变两者相关性的强度。例如，糖尿病可引起肾衰与心脏病，为两者相关性的混杂因素。尽管肾衰患者发生心脏病的风险的确高于对照，但若不考虑糖尿病这一因素，风险将被明显高估。混杂因素是所有研究与生俱来的，难以完全清除，可通过统计学手段调整和规避其影响，如随机化手段。

　　五、夸大风险

　　最后，选择正确的统计工具十分重要。比值比可能造成风险的夸大，早在20年前，已有研究者呼吁“放下比值比”（Downwithoddsratios），但目前OR的使用仍很广泛。另外，“相对风险VS绝对风险”是另一个大问题。例如有研究指出，喝一杯咖啡后一小时内心梗相对风险为1.5（即风险升高50%）；然而，若将上述相对风险换算为绝对风险，则等同于每喝两百万杯咖啡引发一次心脏病发作。具有统计学意义并不等同于具有临床意义。

　　信源：ChristopherLabos.ItAin'tNecessarilySo:WhyMuchoftheMedicalLiteratureIsWrong.Medscape

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