“精神分裂症”治疗摸索百年，再一次身处变革前夜

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原标题“精神分裂症”治疗摸索百年，再一次身处变革前夜，来源，界面新闻

　　文|氨基财经
　　一开始，他们可能只表现出缺乏动力、社交意愿降弱等消极表现；但随着病情的加重，会出现妄想、幻觉和思维障碍等症状，从而引发情绪激动或攻击性增加等过激行为。
　　19世纪中叶，这类好发于青壮年的严重慢性精神疾病，引起了欧洲精神病学家的广泛关注。
　　不过，如何定义这类疾病，着实让当时的欧洲精神病学家们头疼。没办法，当时他们对于这类疾病的认识，还处于初级阶段。
　　也正因此，学术界百家争鸣：在德国，Kahlbaum 将此类疾病描述为“紧张症候群”；而在苏格兰，Clouston则创造了“青少年精神错乱”一词。
　　直到1899年，这类精神疾病才有了第一个被广泛认可的名称—— “早发性痴呆”， 由德国精神病学家Emil Kraepelin 提出。
　　虽然事后来看，这一称呼并不准确。1908年，瑞士精神病学家Eugen Bleuler将“早发性痴呆”重新定义，改为“精神分裂症”，一直沿用至今。
　　医学领域就是这样，始终处于求证、推翻、再求证，再次被推翻，再被求证的无限循环之中。也只有如此，现代医学能够不断向前，给我们带来更多治疗新选择。
　　“精神分裂症”治疗领域的发展便是如此：从吃萝芙木根开始，到脑叶切除手术，再到发现氯丙嗪，以及第二代抗精神病药物，有效治疗手段持续涌现。
　　如今，“精神分裂症”治疗或又将迎来一款重磅治疗方法。8月8日，美国生物科技公司Karuna宣布，KarXT用于精神分裂症的3期临床研究EMERGENT-2取得阳性结果，将于2023年申请上市。在这一消息的刺激下，Karuna的股价在当天上涨71.84%，并随后持续上涨，8月份单月市值翻倍。
　　资本市场的火爆意味着，一款兼顾疗效与安全性，并且适用人群更广的新型疗法，可能将惠及全球患者，包括中国市场。目前，KarXT的国内临床工作，正由Karuna研究合作伙伴再鼎医药快速推进。
　　每1000个人有6个是精神分裂症患者，国内患者或达840万
　　什么是精神分裂症？对于我们来说，这或许有点陌生，但并不遥远。
　　一项针对全球129项数据的分析显示，2016年全球精神分裂症发病率约为0.28%。这意味着，全球超2000万人深受该疾病之困[1]。
　　根据我国卫健委和科学部发起的一项研究，国内发病率似乎更高，达到0.6%[2]。以14亿人口计算，国内患者人数大约在840万左右。
　　你可能会说，统计是不是出现了问题？因为，这一数字代表我们身边每1000个人中，就有6个人是精神分裂症患者，这有点出人意料。
　　数字并不夸张，因为并非所有精神分裂症患者都会出现明显症状。在医学领域，精神分裂症分为阳性、阴性和认知症状：
　　一类如上文所说，会出现包括妄想、幻觉和思维障碍等症状，被称之为阳性症状；另一类则只是表现出缺乏动力、社交意愿降弱等消极表现，被称之为阴性症状
　　总体来看，阴性症状为主的患者占比更高。首发精神分裂症患者中，大约50-90%是阴性[3]。
　　不过，阴性和阳性划分并不绝对。因为，随着病情的进展，大约有一半（20-40%）阴性症状为主的患者也会出现阳性 [3]，即出现明显症状；而经过治疗之后，阳性为主的患者也可能转化为阴性症状为主的患者。
　　不管怎么说，精神分裂症患者都是我们需要重点关心、关注的一个群体。如下图所示，精神分裂症通常在青少年后期或成年早期。
　　对于患者本身而言，这一疾病对于他们来说是长期、持续性折磨，不仅危害身心健康，还包括生命安全。根据柳叶刀杂志发表的一篇论文，这一群体的平均寿命为64.7岁，比正常人少了14.5 年[4]。
　　对于家庭和社会来说，同样会带来沉重负担。因为家庭需要付诸陪护等措施，据统计，只有 10%到20%的精神分裂症患者能够获得一份稳定工作，大部分患者并不能自给自足。
　　而社会则要承担治疗成本。世界卫生组织估计，西方国家精神分裂症的直接成本占医疗保健总支出的1.6%至2.6%。在美国，精神分裂症的直接成本每年超过600亿美元[5]。
　　实际上，间接成本比直接成本更高。在12项国家研究中，间接成本占与精神分裂症相关的总成本的50%–85%[5]。
　　以我国为例。2013年，我国医疗系统为精神分裂症治疗承担的直接费用为25.79亿美元，但家庭等为之付出的间接成本达到51.15亿美元，是直接成本的2倍[5]。
　　国家在《健康中国行动》中，明确指出了对精神分裂症治疗率的达标要求，政府和整个行业对精神障碍疾病有很高的关注度和投入。我们看到政策也在大力支持发展精神卫生科室，逐步完善患者诊疗体系，鼓励临床新药研发。
　　全球范围来看，“精神分裂症”带来的直接和间接经济损失不容小觑。结合GDP数字，你或许会对精神分裂症有更深感触。
　　有数据显示，精神分裂症带来的直接和间接经济损失，占到英国GDP的1.65%，我国台湾地区则是达到了4%[5]。
　　不管从哪个角度，“精神分裂症”都是医学界不得不攻克的一个领域。
　　全球2千万患者之困：现有疗法覆盖面不够、依从性不高
　　值得肯定的一点是，在过去的二十年里，全球精神分裂症治疗已经取得了一定进展。目前的抗精神病类药物，已经能对部分精神分裂症起到较好的治疗效果。
　　但还远远不够，现有治疗手段存在两大明显局限性：覆盖面不够和依从性不高。
　　首先来看覆盖面问题。现有药物覆盖面不够，主要有两点原因造成。
　　其一，部分患者对药物治疗缺乏反应，也被称之为“难治性精神分裂症”。这一患者群体比例并不低，占可治疗患者比例达30%[6]。遗憾的是，我们至今仍然不清楚治疗有效和治疗无效患者之间的差异是什么。
　　其二，针对阴性症状缺乏有效治疗手段。因为阴性症状并不明显，临床开发难度更大。
　　再来看依从性问题。对于慢性病药物来说，疗效十分重要，但安全性更为关键。因为患者需要长期服用药物，安全性问题严重会导致治疗难以持续的情况发生。
　　这正是现有精神分裂症治疗药物最大的局限性所在。因为现有治疗药物涉及严重的神经和代谢副作用，导致患者依从性不高，治疗难以持续。
　　以我国常用的精神分裂症治疗药物为例。一项来自29个省、41家三级精神病医院的跟踪分析显示，国内三种最常见的抗精神分裂症药物是利培酮(35.1%)、奥氮平(31.3%) 和氯氮平(24.6%)[7]。
　　三种药物的副作用都十分明显。使用最多的利培酮，不仅有可能导致催乳素水平升高引起较为严重的副作用，还可能导致情绪异常、体重增加、性功能障碍等患者难以接受的反应。
　　氯氮平有可能引起粒细胞缺乏症，可能导致患者死亡，因此在使用方面限制较多。
　　奥氮平副作用相对可控，但会引起镇静（嗜睡）和体重增加等反应，患者接受度依然不高。
　　在欧洲首发精神分裂症大规模试验中，奥氮平1年全因停药率达33%[8]。并且随着治疗时间的增加，停药率进一步变高。
　　停药率较高，一直是全球精神分裂症患者都面临的严峻问题。根据Karuna招股书，在美国国立卫生研究院资助的一项1493名患者的临床试验中，大约75%的患者在治疗的18个月内停止了抗精神分裂症药物的治疗。
　　不难发现，寻找覆盖面更广、依从性更高的有效疗法，依然是医学界需要进一步解决的问题。
　　KarXT闯过“死亡之谷”，全球精神分裂症治疗进入新时代
　　“精神分裂症”治疗要想更进一步，或许要另辟蹊径。
　　第二代“精神分裂症”治疗药物，主要通过阻断大脑中多巴胺受体或五羟色胺发挥作用，这是此类药物副作用难以避免的问题所在。
　　实际上，早在上世纪90年代，就有另一种潜在疗法研究一度火热：刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体。
　　彼时，多项研究已经证明，刺激毒蕈碱受体，特别是M1和M4受体，能够减轻精神病症状和认知障碍。
　　但不幸的是，毒蕈碱受体激动剂不仅会刺激中枢神经中的毒蕈碱受体，也会刺激外周组织中的毒蕈碱受体，导致副作用较大难以成药，最后也就“不了了之”。
　　不过，如今事情正迎来转机。Karuna与再鼎医药合作研发的KarXT，通过采用毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂复方剂的方式，解决了此类药物副作用过高的难题：
　　KarXT应用强效激动剂酒石酸的同时，辅以无透过血脑屏障能力的拮抗剂曲司氯铵，使得复方制剂在刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体的同时，抑制外周组织中的毒蕈碱受体被过度激活，最大程度避免外周毒性。
　　目前来看，KarXT或将成为改变精神分裂症患者治疗领域“游戏规则”的一款产品。
　　8月8日，Karuna宣布KarXT治疗精神分裂症的3期临床EMERGENT-2取得阳性结果。临床数据显示，KarXT在治疗效果、覆盖面以及安全性等多个方面表现优异。
　　治疗效果方面，KarXT呈现起效快和改善效果明显的特点。具体来看，从治疗的第2周开始， KarXT治疗组的PANSS总分便显示出有统计学意义的减少，并持续至研究结束；
　　而在第5周治疗结束时，KarXT与安慰剂相比，PANSS总分降低了有临床统计学意义的9.6分。
　　值得注意的是，该临床p值<0.0001，意味着效果非常显著（一般以P < 0.05 为有统计学差异 ），在这一领域极为难得。
　　PS：PANSS 是一种用于测量精神分裂症参与者症状严重程度的医学量表，总分降低与精神分裂症症状的改善相关。
　　覆盖面方面，根据该临床结果次要终点结果，KarXT可同时显著减少精神分裂症患者的阳性和阴性症状。
　　与安慰剂相比，KarXT的PANSS阳性症状分量表降低了2.9分，PANSS阴性症状分量表降低1.8分，PANSS Marder阴性症状分量表降低2.2分，且均具有显著的统计学意义。
　　最为关键的安全性方面，KarXT总体耐受性良好。虽然KarXT组不良事件率略高于安慰组，（分别为75%和58%），但影响相对可控。
　　可以看到，KarXT组最常见的不良事件（>5%）均为轻度至中度，包括便秘、消化不良、恶心等反应。
　　实际上，从停药率来看，KarXT组与安慰剂组相似（25%对比21%）。这也说明，受试者对于KarXT的接受度较高。
　　依从性更高、适用患者群体更广并且疗效突出，有望开启精神分裂症治疗新时代的KarXT，也受到了资本市场的青睐：
　　在Karuna宣布KarXT临床成功且将于2023年申请上市的消息之后，Karuna公司股价上演了单日涨幅71.84%的好戏。
　　差异化大旗筑起90亿美金市值，来自“KarXT”的启示
　　在精神分裂症领域，KarXT注定将成为“变革者”。
　　毕竟，现有治疗药物大都是上世纪90年代批准的古老品种，“精神分裂症”治疗领域已经太久没有“新人”出现了。而KarXT即将打破这一僵局。
　　更重要的是，在针对阴性患者开展临床探索之外，KarXT还开展了针对难治性精神分裂症以及辅助治疗精神分裂症的临床研究。
　　若最终临床成功，意味着KarXT将成为首款全面覆盖精神分裂症的治疗药物；而辅助治疗的性质，也决定了其与现有药物除了竞争关系之外，还有合作关系，进一步增加覆盖人群。
　　也正因此，Karuna在登陆资本市场后便备受关注，上演了3年20倍的造富神话。本质上，这是差异化战略的胜利。对于国内创新药行业来说，KarXT的成功未尝不是一个重要启示。
　　赛道拥挤，靶点扎堆，治疗领域集中一直是国内创新药企资源布局的一个争议点。《以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发指导原则》等政策的出台也显示了监管层的价值导向。如何不断建立和巩固自身的差异化竞争优势将是一个长久的命题。已经有药企开始去寻找答案。
　　例如，KarXT是再鼎医药重点推进的管线之一，但也只是再鼎医药差异化管线的进一步落地。围绕肿瘤、感染性疾病、中枢神经系统疾病以及自身免疫性疾病，再鼎医药已经构建了兼顾深度与广度的差异化管线组合，且逐渐进入后期商业化阶段。今年7月份，再鼎医药的efgartigimod新药上市申请被国家药监局正式受理，很快将会给全国重症肌无力患者带来治疗新选择，成为国内30年来这一领域新突破。
　　但目前来看，执行差异化战略的国内创新药企，终究还只是少数，大家依然更希望在研发难度更低的肿瘤领域突围。
　　根据CDE公布的《中国新药注册临床试验现状年度报告2021》，国内申报临床最多的10个靶点，90%适应症都为肿瘤。今年逐渐升温的ADC赛道，更是涌入了大量玩家。
　　内卷没有出路。不管是从企业发展角度，还是从投资者角度，一定是具备差异化创新实力的企业，才能拥有更好的未来。
　　在肿瘤领域之外，包括自身免疫疾病、中枢神经系统疾病等领域，依然存在诸多临床未满足需求。虽然创新难度更大，但更有未来。
　　随着创新药进入下半场，市场将会变得更加“挑剔”，同质化竞争的创新药企注定会被淘汰。如何通过差异化打法破局，并巩固自身优势，已然成了更多创新药企必需要考虑的一个问题。
　　期待更多的国内创新药企，在未来能够复制“KarXT”突围的故事。