如何处理抗精神病药物引起的代谢不良反应？

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　　在选择 抗精 神病药物时， 临床医生需要特别考虑药物代谢及其对生活质量有影响的相关副作用，同时也需重视患者体重管理与及时处理药物引起的代谢不良 反应 。
　　专家简介
　　洪武 主任医师
　　博士，主任医师，上海交通大学医学院硕士生导师、上海市精神卫生中心临床六科（特需＆急重症）科主任。学术团体任职：中华医学会精神医学分会（CSP）抑郁障碍研究协作组委员、中国医师协会精神科医师（CPA）分会青年委员、精准医疗专业委员会委员、中国神经科学学会精神病学基础与临床分会（CSNP）青年委员、抑郁障碍研究联盟委员、中国妇幼保健协会妇女心理保健专业委员会委员、上海市医师协会精神科医师分会委员兼秘书、上海市医学会精神卫生分会委员、《临床精神医学杂志》青年编委。学术专长：心境障碍的临床诊疗和研究。
　　世界上大约有1%的人口患有精神分裂症，这对患者、家庭和医疗系统来说都是巨大的负担。1952年氯丙嗪等抗精神病药物的引入使其治疗发生了革命性的变化。尽管在减少精神病症状方面已经存在有效的治疗方法，然而，药物导致的副作用成本很高。
　　尤其是第二代抗精神病药物，与体重增加、脂质紊乱和葡萄糖调节障碍有关，从而导致代谢综合征。大约三分之一的精神分裂症患者患有代谢综合征，慢性病患者的患病率高达69%。据估计，精神分裂症患者肥胖、2型糖尿病和高胆固醇血症的患病率是普通人群的3-5倍，被确诊并死于心血管疾病的可能性是正常人的两倍。
　　近年来，非典型抗精神病药物的适应症除精神分裂症外，还包括双相躁狂、双相抑郁、自闭症和抽动秽语综合征等疾病，也经常被用作重度抑郁症的辅助治疗药物使用。因此，越来越多的患者服用抗精神病药物，并承受着各种不良反应的影响。这些药物往往需要终生服用。因此，了解如何治疗和减少抗精神病药物的副作用，尤其是代谢不良反应是非常重要的。
　　敲黑板！关注抗精神病药物引起的代谢不良反应
　　代谢不良反应包括体重增加、胰岛素抵抗、伴有糖尿病风险的糖脂代谢异常以及终末心血管事件。首次服用抗精神病药物的患者体重增加更显著。抗精神病药物引起的体重增加可能与5-羟色胺和组胺-1受体拮抗剂引起的食欲增加有关，也可能与药物，特别是氯氮平和奥氮平引起的胰岛素抵抗有关，其具体机制还不明确，但通常以空腹甘油三酯水平相对升高为信号。
　　除单纯的体重增加外，抗精神病药物也会通过代谢紊乱导致终末心血管事件的发生。因此，不仅仅是体重增加，代谢不良反应更严重的后果是心血管疾病和糖尿病。
　　Journal of the American Board of Family Medicine上发表的一项研究表明，大多数临床医生在开处抗精神病药时并没有充分筛查或治疗代谢紊乱，这会导致患者的代谢情况更差。为了避免这种情况，建议精神科医生全面了解患者基础病史，并了解各种抗精神病药物的相对风险及如何使用有效策略来减轻这些风险，最后也需要掌握针对这些问题的处理方式。
　　2019年，Toby Pillinger等在 Lancet Psychiatry 上发表了一篇系统综述和网络meta分析。根据代谢副作用对抗精神病药物进行比较和排序，以确定抗精神病药物引起的代谢失调的生理学和人口学预测因子，并探索精神病症状变化与抗精神病药治疗引起的代谢参数变化之间的关系。该研究纳入了100项随机对照试验，比较18种抗精神病药物和安慰剂在精神分裂症急性治疗中的作用，包括25952例患者，中位治疗时间为6周。
　　数据显示，与安慰剂相比，体重增加的平均差异从氟哌啶醇组的-0.23kg到氯氮平组的3.01kg；BMI从氟哌啶醇组的-0.25kg/m2到奥氮平组的1.07kg/m2；总胆固醇浓度从卡利拉嗪组的-0.09mmol/L到氯氮平组的0.56mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇浓度从卡利拉嗪组的-0.13mmol/L（0.21~0.05）到奥氮平组的0.20mmol/L；对于高密度脂蛋白胆固醇浓度，从依匹哌唑组的0.05mmol/L到氨磺必利组的-0.10mmol/L；甘油三酯浓度从依匹哌唑组的-0.01mmol/L到氯氮平组的0.98 mmol/L；血糖水平从鲁拉西酮组的-0.29mmol/L到氯氮平组的1.05mmol/L。
　　此外，研究发现抗精神病药物诱导的空腹血糖水平升高与更高的基线体重、更大比例的男性参与者相关。总胆固醇增加与非白种人比例增加相关。未发现体重、BMI、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯浓度的变化与基线变量之间存在关联。症状严重程度的改善与体重、BMI、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度的增加以及高密度脂蛋白胆固醇浓度的下降有关。未发现症状变化与甘油三酯或葡萄糖浓度变化之间的联系。
　　该研究表明，抗精神病药物的代谢副作用存在显著差异，其中奥氮平和氯氮平的副作用最严重。阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、鲁拉西酮和齐拉西酮的代谢结果较好，可以作为减少代谢并发症风险的较安全选择。然而，临床决定优先使用代谢副作用较少的抗精神病药物时，应考虑到症状的改善与代谢紊乱加重相关。基线体重较大、男性和非白人人种是抗精神病药物引起代谢紊乱的潜在危险因素。治疗方案应该反应抗精神病药物代谢风险的差异，同时需要个体化并根据临床情况和医生的经验决定。
　　3种策略，应对抗精神病药物相关不良代谢反应
　　减少体重增加和代谢不良反应的策略包括生活方式干预、改用不良反应较小的药物以及加用二甲双胍、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）、托吡酯等药物。
　　策略1：生活方式干预
　　在抗精神病药物引起的体重增加中，饮食和运动是减重治疗的主要方式，并对代谢并发症和危险因素有积极影响。在体重增加之前，越早进行饮食和运动控制效果越好。
　　生活方式干预可以帮助患者显著促进体重降低或维持，比药物干预更安全且成本更低。但对精神分裂症患者来说，依从性差是一个挑战。在临床实践中，医生应首先考虑体重管理，嘱咐精神分裂症患者控制体重，防止体重过度增加并同时进行药物干预。
　　策略2：更换抗精神药物
　　对于体重增加超过5%或血脂血糖参数恶化的患者，美国糖尿病协会/美国精神病学协会（ADA/APA）共识指南支持改用另一种体重和心脏代谢副作用较小的抗精神病药物。
　　考虑到重度精神分裂症患者进行生活方式干预所面临的挑战以及多药治疗的风险，改用较少诱发体重增加的抗精神病药物可能是更好的选择。抗精神病药物转换已被推荐为缓解严重精神疾病患者代谢紊乱的策略，但转换的有效性和最合适的药物选择仍不明确。
　　Dan Siskind等对报告更换抗精神病药物后和维持原有抗精神病药物治疗的患者体重和代谢变化的文章进行组间和组内meta分析。在换药组与维持组配对meta分析中，只有改用阿立哌唑能显著减轻体重，而改用奥氮平则显著增加体重。改用阿立哌唑也能显著改善空腹血糖和甘油三酯水平。在换药前后meta分析中，改用阿立哌唑和齐拉西酮与体重减轻有关，而改用奥氮平和氯氮平与体重增加有关。当改用氨磺必利、帕利哌酮/利培酮、喹硫平或鲁拉西酮时，未观察到体重或其他心脏代谢变化。
　　此外，该项研究还表明改用阿立哌唑后精神病症状没有变化（换药组vs维持组），但是在稳定的精神病患者中更换抗精神病药物有复发的风险，并可能对某些患者造成有害影响。因此，需要注意的是，尽管换成某些抗精神病药物可能会导致体重减轻，但必须权衡这些益处与药物其他不良反应以及精神病症状恶化的潜在风险。氯氮平会导致严重的代谢障碍，但它仍是目前降低全因死亡率最有效的抗精神病药物，同时也是治疗难治性精神分裂症最有效的药物，可能无法用其它药物替换。在这种情况下，应考虑加用二甲双胍或GLP-1RAs等药物。
　　策略3：药物干预
　　二甲双胍常被用作糖尿病的一线治疗，它能够增加胰岛素敏感性以及外周葡萄糖利用率，抑制食欲。数据表明，二甲双胍与抗精神病药物联合治疗可以防止体重增加，并且二甲双胍也能改善血脂异常和胰岛素抵抗，显著降低催乳素水平。与体重增加后再用相比，在服用抗精神病药物的同时服用二甲双胍效果更显著。在进行有高度、中度代谢风险的抗精神病药物治疗之前，用二甲双胍治疗体重增加可能比生活方式干预更有效。但值得指出的是，饮食和锻炼是预防、逆转某些患者抗精神病药物引起的体重增加的有效方法。
　　临床建议在开始使用奥氮平或氯氮平时就服用二甲双胍，特别是对于那些已经处于肥胖边缘或完全肥胖的人，即使没有糖尿病或前体糖尿病。二甲双胍的经济和副作用成本较小，但其长期益处还不确定，尤其是对于本身没有代谢紊乱的患者而言。此外，需要注意的是使用二甲双胍时应做好监测管理，避免发生乳酸酸中毒和脱水。
　　此外，瑞波西汀可以减少精神分裂症患者中奥氮平引起的体重增加，金刚烷胺、氟伏沙明和奥利司他对体重代谢管理也有益，阿立哌唑可能是缓解氯氮平诱导的体重增加的有效治疗方法。托吡酯对奥氮平引起的体重增加可能有一定效果，但其作用机制尚不清楚。与二甲双胍相比，托吡酯在预防抗精神病药物引起的体重增加方面的有效性较低，有药物相互作用的风险且存在中枢副作用，如干扰认知功能和镇静作用，因此使用时应注意监测。
　　在氯氮平或奥氮平治疗的肥胖、糖尿病患者中，GLP-1RAs表现出持久的减肥效果，并对糖代谢有利。另外，超重患者和精神病患者可表现出类似的大脑结构改变、认知缺陷和中枢神经肽改变，表明这些疾病的病理生理途径存在重叠。GLP-1 RAs已被证明在帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中具有神经保护作用。利拉鲁肽是一种注射剂型的GLP-1RAs，可逆转抗精神病药物诱导的体重增加、糖耐量受损、代谢副作用和行为性抑郁，但昂贵的价格和注射方式可能会限制其实用性。
　　Samidorphan是一种新型选择性μ-阿片受体拮抗剂，其与奥氮平制成的双层片剂Lybalvi已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人精神分裂症和双相I型障碍。Samidorphan改善奥氮平引起的体重增加、代谢异常可能是因为阿片受体拮抗剂对进食奖赏的阻断，也可能是对奥氮平在胰岛β细胞外周诱导的胰岛素抵抗的阻断。目前该药还不能与其它抗精神病药物联用，在Samidorphan-奥氮平中添加二甲双胍可能有助于进一步研究，因为Samidorphan和二甲双胍可能通过不同的机制阻止抗精神病药物诱导的体重增加。另一种阿片受体拮抗剂纳曲酮已经在一些小规模的研究中与高代谢风险抗精神病药物合用，也可能有助于预防抗精神病药物引起的体重增加，但其性质尚未明确。
　　预防大于治疗，密切关注抗精神病药物患者代谢功能
　　目前，已经明确的是，抗精神病药物引起的体重增加和代谢异常的可预测性要比出现明显的体重增加和代谢紊乱的可治疗性强，其可预防性也比可逆性强。因此，应密切监测所有服用抗精神病药物的患者是否有早期体重增加和代谢功能障碍，特别注意空腹甘油三酯的早期升高。
　　此外，所有开始服用抗精神病药物的患者都应该被告知代谢功能紊乱的可能性，并为他们提供关于饮食和生活方式的建议，以预防治疗的不良反应。一旦开始用药，他们就会注意到食欲增加，从而寻求更健康的食物来替代或者至少对自己的选择有更清醒的认知。
　　比饮食和锻炼控制更现实的做法是尽可能不选择高代谢风险的抗精神病药，或者及早改用低代谢风险药物，从而完全避免这一问题，同时监测体重、血压、葡萄糖和血脂等指标。在首次服用高风险抗精神病药物后不久以及在体重急剧增加之前，将高风险抗精神病药物换成低风险抗精神病药物可以导致空腹甘油三酯（反应胰岛素抵抗水平）迅速大幅降低，通常还能减轻体重。
　　预防与抗精神病药物相关的代谢紊乱比治疗更容易，如果必须处方高风险药物，则应考虑加用二甲双胍或Samidorphan，尤其是在体重显著增加之前。如果这些药物不能使用或无效，建议考虑使用阿立哌唑、纳曲酮或利拉鲁肽，若还是无效则建议尝试联用金刚烷胺或托吡酯等药物。
　　结语
　　抗精神病药物是精神疾病治疗的重要组成部分，而其代谢不良反应严重影响患者生活，也影响服药依从性。在选择抗精神病药物时，必须特别考虑其代谢及其他影响生活质量的副作用，临床治疗中也需重视患者的体重管理和处理药物引起的代谢不良反应。同时也期待能有更多相关高质量研究，为改善抗精神病药物引起的代谢不良反应探索出更有效的方案，最终提高患者生活质量。
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