抗精神病药的疗效与副作用机制⑥？

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5、 第二代抗精神病药物的主要副作用体重增加机制
非典型抗精神病药物的药理特征同时具有拮抗5－羟色胺（5－HT2A）受体和多巴胺（D2）受体，但是与D2受体快速解离。有研究者提出假说，认为非典型药物的非典型性就在于能否在与D2受体结合后快速解离。
非典型抗精神病药物优先作用于中脑边缘DA系统，所以EPS少；受体作用广谱，体外皮层5－HT2受体亲和力＞D2受体亲和力。体内5－HT2受体占据＞80%，D2受体占据＜80%。
第二代抗精神病药物主要副作用代谢综合征（metabolic Syndrome, MS），其机制主要是阻断H1受体，通过“三多一少”有体重增加，（“三多”多吃、多饮、多睡，“一少”是耗能少）导致代谢综合征。
多吃多饮：进食能增加下丘脑组胺水平,组胺激动下丘脑腹内侧核H1受体,抑制食欲,形成一角反馈环路。抗精神病药氯氮平和抗抑郁药米氮平阻断 H1受体,阻断这一负反馈环路,引起多吃;阻断H1受体还强化抗胆碱 能,引起口干,增加喝高能量饮料的概率。
多睡：结节乳头核组胺神经元以弥散方式投射至大脑皮质、海马和脑干,激活H1受体，一方面激动皮质锥体神经元和丘脑中继神经元，另一方面激动胆碱能上行神经元,维持平静性觉醒,保证其认知操作、学习和创造活动,故结节乳头核为唤醒中枢。抗H1受体降低觉醒性,增加慢波睡眠,第一代抗组胺药(如扑尔敏)就是这样发挥镇静作用的。一般说来,阻断H1受体效价高的抗精神病药镇静效应较强，即使阻断H1受体的效价低,只要给足剂量,依然能引起镇静效应，例如，喹硫平阻断H1受体的效价较低，但用量高，依然能引起镇静效应。在通常处方剂量，其镇静率是奥氮平(20%～40%)>齐拉西酮(14%～24%)>喹硫平(6%～11%)>利培酮(3%～10%)=阿立哌唑(3%～10%)。镇静的好处是改善焦虑、激越和失眠，坏处是引起多睡、损害记忆储存、心绪不良、类阴性症状、精神运动性阻滞和驾驶技能损害。
耗能少：给啮齿类动物中枢用H1受体激动剂,可升高褐色脂肪组织解耦联蛋白I型mRNA的表达水平,反映了耗能增加。可认为，H1受体拮抗剂可减少耗能。
看来，阻断H1受体是不典型抗精神病药增加体重的关键，体重增加与升高血糖幅度基本一致。
代谢综合征是指在个体中多种代谢异常情况集结存在的现象，这些异常包括体重增加（腹型肥胖），高血压，高血糖，脂代谢紊乱（血脂异常）等，有其二即可诊断。代谢综合征增加心血管疾病和2型糖尿病的风险，引起过早死亡。
代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态（复合疾病状态），是一组复杂的代谢紊乱症候群，与药物、患者的遗传、饮食及环境因素密切相关，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点：
①多种代谢紊乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。
②有共同的病理基础，目前多认为它们的共同原因就是肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
③可造成多种疾病增加，如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症，包括与性激素有关的乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌，以及消化系统的胰腺癌、肝胆癌、结肠癌等。
④有共同的预防及治疗措施，防治住一种代谢紊乱，也就有利于其他代谢紊乱的防治。
总之，我们需要牢记：抗精神病药没有所谓的“副”作用，只有“核心”作用。“副”作用只要发生在患者身上，对于患者而言并不“副”，事实上就是“核心”作用。这才是一种基于患者（而非基于疾病或症状）的临床见解。
表5.抗精神病药受体结合抑制常数Ki（nmol）图11. 抗精神病药物的代谢副作用图12. 理想抗精神病药物
【参考文献】
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7.师建国主编.实用精神病学.北京：科学技术出版社，111-140
8.百度百科、360百科等。
精神卫生系列科普动画第五集：精神分裂症 视频来源：精神卫生686
（完）