Canadian J Cardiol：避免精神药物心血管不良反应的实用方法

天使羽毛1

　　“精神药物”是医学中应用最广泛的药物之一，这些药物可能会影响心血管系统，需要采取适当的预防措施才能安全使用。我们回顾了精神药物对心血管系统的潜在不良后果，并提出一些实用的临床方法以避免这些副作用。
　　我们讨论三个主要的主题，涉及精神药物对 1)心律失常;2)血压;3)心室功能的影响。必要时，如果采取适当的预防措施，就可以安全地使用有明显心血管不良反应的药物。
　　精神药物与心律失常风险
　　2003年Yap和Camm发表了一篇关于药物诱导TdP的有趣评论文章，其中包括一张表格，显示了1983年至1999年间最常被报道与TdP相关的20种药物。图1显示了TdP报告的百分比，包含8种药物(包括名单上的所有精神药物)的不良反应报告总数。
　　使用具有III级抗心律失常特性的药物(图1中的红色条)显示出最大的百分比，其范围从伊布利特的24.9%至胺碘酮的0.3%。氟哌啶醇，甲硫哒嗪和氟西汀是唯一的精神药物，如图1中的蓝色柱状图所示。氟哌啶醇和甲硫哒嗪(已于2005年退出市场)被认为是风险最高的精神药物，药物不良反应报告分别为0.14%和0.18%;氟西汀的百分比为0.03%。另外还有绿色柱上所列的其他两种药物——广泛使用的抗生素红霉素(TdP占药物不良反应报告总数的0.18%)和非处方抗组胺药(Claritin，0.20%)。
　　最大限度的减少QT负担需要考虑患者特定的风险因素和可用于治疗精神疾病的药物的风险状况。只要采取了适当的预防措施，具有QT延长特性的药物就可以安全使用。对QT间期延长的恐惧不应剥夺患者所需的精神治疗。
　　例如，一项大型研究显示，根据FDA的“黑匣子警告”(Black Box Warning)，减少西酞普兰的剂量后，患者的全因死亡率/住院率，死亡/抑郁-住院率以及死亡/心律失常-住院率均有显著增加。作者得出结论，在非心脏疾病人群中，减少药物剂量并没有降低心律失常的风险，并且对精神状态和相关的住院率产生了负面的影响。
　　具有QT间期延长精神药物的使用建议
　　根据对相关文献和现有指南的回顾，如何使用具有QT间期延长潜力的精神药物，我们提供了一种方法。大多数与精神药物相关的TdP病例报告包括其他危险因素，如：1)高龄，女性，低钾血症，低镁血症，心动过缓和/或心脏病等患者特异性因素;2)因药物相互作用而增加药物暴露的因素，如药物过量或药物消除受损;和/或3)同时给予已知延长QT间期的另一种药物。
　　因此，如图2所示，对所有接受精神药物治疗的患者进行精神症状和TdP风险评估是非常重要的。我们建议风险因子算法中患者的风险因子少于2分可以认为是TdP的低风险。
　　精神药物的选择和使用必须考虑潜在的心血管风险，但也有潜在的精神病学益处。图3提供了一个建议的决策算法，用于管理需要精神药物治疗的患者的QT间期相关的心血管风险。该算法强调了两个重要因素：1)与患者相关的风险(如图2所示);2)药物风险。
　　主要的低风险抗精神病药物是阿立哌唑，洛沙平，鲁拉西酮和zuclopenthixole。唯一低风险的三环或单胺氧化酶抗抑郁药是异卡波肼。许多神经递质再摄取抑制剂是低风险的，唯一增加风险的神经递质再摄取抑制剂是高剂量西酞普兰和艾司西酞普兰。唯一增加风险的情绪稳定剂是锂。所有的抗焦虑药都是低风险的。对于某些药物，风险水平取决于剂量：三环类抗抑郁药被认为在剂量低于100毫克/天的阿米替林当量时有中等风险，在100毫克/天或更高时风险增加;西酞普兰和艾司西酞普兰在40毫克/天和20毫克/天或以下具有中等风险，但在更高的剂量下风险增加。风险估计随着时间而变化，因此建议定期更新权威网站(如crediblemeds.org和canadiensensante.gc.ca)验证药物QT风险。
　　对于图2中的低风险的患者，我们建议选择最适合他们的特定精神和医学背景的精神药物。对于低风险和中等风险的药物，建议只进行常规的精神病学随访。但是，所有接受中等风险药物治疗的患者，如果出现晕厥或者晕厥前症状，建议都应该及时就医。低风险患者需要增加危险药物时，应在治疗开始后1-3周内观察，获得病史和心电图。心悸，晕厥或晕厥的新症状应提示进行心脏病咨询，如果不能及时有效的就诊心脏病专家，应考虑停药或剂量减少。
　　对于高风险患者，药物选择应该考虑心血管风险和药物疗效。用低风险药物治疗的患者只需要进行常规的精神科随访。接受中等风险药物的患者应在1-3周内接受病史和心电图检查。不良事件症状和/或心电图变化需要心脏病专家或内科医生进行心脏病评估和/或立即停用药物或减少剂量。对于高危患者使用风险增加的药物，应该获得基线ECG，如有可能，应纠正任何可逆的危险因素(如利尿剂治疗，已知的低钾血症，相互作用的药物)，并且需要进行密切的临床和ECG随访。重要的是，不能因为对QT-风险的不适当的担忧，而剥夺患者所需的精神药物。
　　在所有情况下，最初应使用最低的有效剂量，并根据需要滴定剂量。定期重新评估患者的精神和身体状况以及药物的适应症(特别是谵妄和痴呆)是非常重要的。如果精神疾病不适合缓慢滴定，心电图随访存在困难，必须讨论药物的风险-收益平衡。
　　精神药物对血压的影响
　　几乎所有的抗精神病药都可以通过α-1肾上腺素受体阻滞引起体位性低血压。氯氮平，喹硫平，利培酮和“氯丙嗪类”第一代抗精神病药特别容易诱发低血压。随着时间的推移，耐受会发展为α受体阻滞作用，降低了低血压的风险。由于静脉收缩的α受体激活是维持站立时血压的心血管反应的关键成分，所以体位性低血压可能是一个问题，特别是在治疗初始阶段。
　　抗抑郁药也会影响血压。SSRIs可引起体位性低血压，但临床风险低于曲唑酮、单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药;SNRIs如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀，和NDRI如安非他酮也与血压的小幅增加有关。对于所有可能改变血压的精神药物，应在开始治疗前和随访时测量血压。如果可能的话，血压应在仰卧位和直立位同时获得。
　　对于体位性低血压的临床建议，首要的是患者必须进行仰卧和直立的血压测量，还应考虑对患者、家属和/或护理人员进行关于体位性低血压的症状和处理的教育(缓慢站立，使用支撑袜或助行器装置，尽可能增加液体和盐摄入量，如果需要的话，考虑换用其他药物)。最后，高血压患者需要考虑使用SNRIs和NDRIs升高血压的风险，并进行适当的随访，必要时调整抗高血压药物或精神药物。
　　可乐定和胍法辛是在ADHD患者中偶尔使用的抗高血压药物，而哌唑嗪是一种α1-肾上腺素受体拮抗剂，有时用于减少创伤后应激障碍患者的噩梦(超说明书使用)。
　　精神药物对心室功能的影响
　　药物可通过三种主要机制改变心室功能和功能障碍的后果：1)直接心肌毒性;2)通过负离子或变时效应加剧潜在的心肌功能障碍;3)提供过量的钠负荷。
　　大多数抗精神病药物由于其抗胆碱能性而引起心动过速。心动过速是氯氮平常见的不良反应，发生率高达25%。此外，氯氮平与心肌炎有关，通常发生在治疗后头几个月。卡马西平，氯丙嗪和三环类抗抑郁药具有负离子性，可能至少部分是由于其阻断钠通道的能力。已知患有心脏病，特别是心力衰竭的患者，一般应在开始使用这些精神药物之前由心脏病专家进行评估，并根据需要定期进行心脏随访。
　　已知锂可以产生多种心电图改变，包括窦房结功能障碍和T波异常，并且也与有毒性心肌病有关。这种药物可以产生浓度相关的QRS和QT间期延长。最近的一项研究表明，锂对心脏线粒体功能和氧自由基生物学有显著影响，甚至在治疗范围内(0.8-1.2mmol/L)也能发生。
　　盐负荷可以导致或加重肺水肿或外周水肿，特别是在心室功能受损的患者中。这种情况发生在钠盐含量高的产品上，特别是某些静脉注射剂，用于肠道清洁的胃肠剂和少量阿仑膦酸盐等口服药物，这类药物不包括任何精神药物。
　　结论
　　总的来说，需要注意药物特异性心脏不良反应风险，以及与患者有关的药物选择和随访，尽早发现不良反应并相应地作出调整。治疗应从低剂量开始，然后根据临床反应仔细的剂量滴定和调整药物治疗方案。需要特别小心，以尽量减少对心血管/代谢风险的负面影响，这可能对心血管健康产生非常不利的长期影响。至关重要的是，对心血管不良反应的恐惧不能剥夺患者适当的精神药物治疗。
　　原始出处：
　　Brouillette J, Nattel S.A Practical Approach to Avoiding Cardiovascular Adverse Effects of Psychoactive Medications[J]. Canadian Journal of Cardiology, Dec 2017.