抗精神病药：挑战及未来的方向

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　　六十年前，氯丙嗪首次用于治疗精神分裂症；六十年后，我们值得反思一下，我们从哪里而来。
　　回顾上世纪五十年代，我们不知道多巴胺是一种神经递质，抗精神病药是怎样发挥作用的，它们对哪些症状有效，甚至是否有效。现在我们已经知道，多巴胺是一种神经递质，所有的抗精神病药都是多巴胺受体阻断剂。Correll等开展的文献综述指出，大型随机双盲安慰剂对照研究明确显示，无论是治疗急性精神病发作还是降低中短期复发风险，抗精神病药均有效。
　　针对近六十年来安慰剂对照研究的meta分析显示，相比于安慰剂，抗精神病药的疗效标准化均数差（SMD）为0.38，其中针对阳性症状的疗效相对较好（0.45），优于阴性症状（0.35）、生活质量（0.35）及抑郁（0.27）。上述效应量并不亚于很多常见躯体疾病的治疗手段，甚至更高。例如，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）降低高血压所致心血管事件及死亡率的SMD为0.16，而他汀类药物降低心脏疾病及卒中的SMD为0.15。
　　很显然，我们已经取得了很多进步，但还有很多认知空白有待填补。
　　一、最佳治疗时长仍不明确。
　　当患者从急性发作中逐渐康复后，我们并不能明确给出一个最佳的抗精神病药维持治疗时长。目前的临床实践中，考虑到复发对患者生活的重大影响，为了保险起见，很多患者即便不是终生用药，也会持续服药相当长的时间。
　　事实上，很多患者虽然没有了症状，但却受到诸多药物副作用如体重增加的困扰；这些副作用不仅会缩短患者的预期寿命，也会影响生活质量。此时，长期用药预防复发究竟“值不值”也成了问题。然而，Correll等在回顾证据后发现，来自随机双盲对照研究的、支持2-3年后继续用药预防复发的证据很少。尽管一些自然观察研究的确支持更长时间的维持治疗，但这些研究设计的内在局限性意味着问题并没有真正得到解决，而临床指南也并非定论。
　　为回答这一问题，我们需要开展时间更长的、尤其是规模更大的随机对照研究。尽管很有难度，但其他医学领域已经取得了一些成绩。例如，针对ACEIs及他汀类药物，目前已有很多纳入了数千名患者的大型随机安慰剂对照研究。相比于精神分裂症领域典型的长期随机对照研究，这些研究的样本量大了将近两个数量级，随访时间则是我们的5-10倍。这些研究的大样本量为长期随访提供了保证，也能克服研究中治疗调整及脱落对结果的影响。我们可能需要探索新的工作方式，包括开展国际间的学术协作，以及与药厂和政府部门合作，以开展如此大规模的研究。
　　二、疾病异质性对治疗造成了困扰。
　　Correll等同时强调了精神分裂症的异质性。无论是神经生物学机制，还是临床表现、病程及治疗应答，精神分裂症的异质性正表现得越来越突出。
　　其中，部分精神分裂症患者的难治性很可能是临床意义最重要的异质性表现，针对其病理生理学、诊断及临床管理的争论始终不曾停止。大约三分之一的精神分裂症患者被视为难治性，而大约15%的患者从疾病发作起即表现为难治。并且，我们也没有办法确定，哪些患者能够从抗精神病药治疗中获益。
　　目前的情况是，很多患者正在“常规”使用抗精神病药，而这些患者似乎不可能对多巴胺受体拮抗剂治疗起反应。找到合适的生物标记物，对精神分裂症进行疾病分层，或许能部分解决这一问题。例如，一名患者有多大的可能性对多巴胺受体阻断剂产生治疗反应。
　　三、用药体验需要提升。
　　研究及临床实践均观察到，抗精神病药对阳性症状的疗效最好，但对阴性及认知症状的疗效仍不理想。认知症状与精神分裂症患者的功能不佳关系尤为密切，但我们现有的治疗手段对此束手无策。事实上还有证据显示，抗精神病药可能造成继发的阴性及认知症状。
　　简言之，使用抗精神病药对于患者而言可能是不愉快的，还可能造成继发症状，进一步恶化患者的用药体验。这也强调了我们面临的第三个挑战：我们需要研发新的治疗手段，它不仅仅是一种能够改善精神病性症状的抗精神病药，如确有必要，患者应乐于长期使用，而不至于深受其苦。
　　四、只能“治标”，不能改变病程。
　　最后一个挑战在于，现有抗精神病药只能“治标”，并不能改变病程。一般认为，纹状体突触前多巴胺功能异常推动了精神分裂症的发展，但我们现在所有的抗精神病药都作用于突触后。因此，这些药物可以阻断多巴胺功能异常的一些不良后果，但并不能纠正多巴胺功能异常本身，长期治疗后仍是如此。这也可以解释，为什么很多患者在停用抗精神病药后复发。
　　以上游异常及其病因为靶点，或有助于研发长期耐受性更好、更有效的药物。宽泛地讲，谷氨酸能及GABA能系统分别对多巴胺能系统具有兴奋及抑制效应，而测定拷贝数变异的遗传学研究显示，上述两个系统的异常可能对于多巴胺的上游调控至关重要。类似的发现提示我们，以GABA及谷氨酸能对皮质下多巴胺功能的调控为靶点，有望纠正精神分裂症的病理生理学，甚至改变病程。此外，社会心理因素与生物学改变的交互作用同样提示了心理治疗对于改变病程的潜力。
　　结语
　　很显然，无论是在精神分裂症的病理生理学还是其治疗上，我们在最近六十年内都取得了很多成果；然而，这也向我们抛出了新的问题和课题。接下来的一段时间，抗精神病药仍将是我们弹药库中的重要武器，这些问题也有待进一步探索。
　　文献索引：Howes OH, Kaar SJ. Antipsychotic drugs: challenges and future directions. World Psychiatry. 2018 Jun;17(2):170-171.