聚焦5-HT1A受体，助力改善精神疾病患者认知功能

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　　作者：浙江大学医学院附属第二医院精神科 林铮
　　一、认知损害普遍存在于精神疾病患者中
　　认知损害在精神疾病中较为常见。例如，85%的精神分裂症患者存在认知损害，累及注意力、工作记忆、陈述性记忆、动机表现、执行功能等。认知损害是精神分裂症的核心症状之一，并且是影响患者功能结局的最主要因素[1]。
　　然而，即使症状改善或消失，相当一部分精神疾病患者的认知损害仍持续存在。80%的精神分裂症患者精神症状虽有所缓解，但仍不能独立生活、胜任工作和学习，无法正常回归到社会[2]。一项纳入了50项转归研究的系统综述[3]显示，达到临床及社会康复的患者中位比例仅为13.5%。最新发布的精神分裂症全球疾病负担（GBD）报告[4]估计，全球约有2100万人罹患精神分裂症，据此可推算出全球达到临床及社会康复的精神分裂症患者仅283.5万人。抑郁症患者治疗2年后，完全缓解的患者除词语记忆功能得到改善外，注意力、精神运动速度等认知功能均差于健康对照者[5]。
　　二、现有抗精神病药物对认知损害的改善效应有限
　　一般认为，典型抗精神病药物主要作用于多巴胺D2受体，不能直接改善认知功能，甚至可能加重认知损害。非典型抗精神病药具有较强的突触后膜5-HT2A受体阻断作用，部分药物对5-HT1A受体具有部分激动作用（如阿立哌唑、齐拉西酮等），推测其可有限改善认知功能[3]。
　　近期一项纵向研究显示，与健康对照个体相比，首发精神病患者的左侧海马体积显著缩小。即使经非典型抗精神病药物治疗8周后，仍有部分患者左侧海马体积继续缩小，提示患者的认知功能仍持续下降[6]。然而，另一项在首发精神病患者中探讨不同非典型抗精神病药物对海马灰质体积改变影响的研究表明，与奥氮平、利培酮/帕利哌酮、不使用抗精神病药等相比，阿立哌唑治疗后，患者双侧海马体积显著增加，推测其与5-HT1A受体部分激动作用相关[7]。
　　三、长期使用某些抗抑郁焦虑药或可引起认知损害
　　苯二氮?类、TCAs和部分SSRIs类药物（如帕罗西汀）等可能升高认知损害的风险，限制了其在临床中的应用[8]。2015年发表的一项研究纳入了服用SSRIs单药治疗6个月以上的患者，包括37例抑郁症患者和30例焦虑症患者，重点探讨了该类药物对认知功能的影响。结果显示，经SSRI类药物长期治疗后，采用MGH-CPFQ和哈佛精神病学系研究专用问卷（CPFQ）评估发现，仍有超过20%的抑郁症和焦虑障碍患者报告存在认知症状，包括注意缺陷、记忆力减退和淡漠等（如下表所示）[9]。
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　　四、5-HT1A受体部分激动剂助力改善认知功能
　　从作用机制来看，认知损害可能与前额皮质、海马及其他大脑区域的异常有关。通常认为，谷氨酸能、GABA（γ-氨基丁酸）能、多巴胺能神经元损害等为造成认知损害的基础[1]。5-HT1A受体存在于大脑皮层、海马等，这些脑组织决定了不同的认知功能，在多种5-HT受体中，5-HT1A受体对认知功能的影响最为突出[10]，可显著增加海马齿状回DCX阳性细胞数量，增加新生神经元，具有促进海马神经再生作用[11]。此外，前额叶皮质中突触后5-HT1A受体的急性激活会导致多巴胺水平增加，从而改善认知功能[12]。另外，GABA能神经元异常可造成兴奋-抑制的不平衡，进而影响认知功能。而5-HT1A受体激动剂通过抑制GABA能神经元功能、调节兴奋-抑制不平衡，可改善认知损害[13]。
　　针对精神障碍患者的认知损害，5-HT1A受体部分激动剂已展现出一定的潜力。例如，坦度螺酮是一种5-HT1A受体部分激动剂，临床常用于焦虑状态的治疗。体内研究表明，坦度螺酮与抗精神病药联用可改善精神分裂症患者的执行功能[14]。另有临床研究表明，对于精神分裂症患者，在抗精神病药物的基础上添加使用坦度螺酮30 mg/d，治疗6周后与基线期相比，患者正确分类的数目由3.5显著增加至5.1（p<0.001），韦氏记忆量表评分由46.1显著增加至62.4（p<0.0001），表明添加坦度螺酮治疗后，患者的执行功能和语言记忆显著改善[15]。
　　专家点评
　　认知损害在精神疾病患者中普遍存在，严重影响患者的功能结局，给患者及家庭带来了沉重的疾病负担。目前使用的抗精神病药物、抗抑郁药物等虽可有效缓解疾病症状，但对认知损害疗效有限，甚至部分药物还会引起认知损害。5-HT1A受体激动剂（如坦度螺酮）可同时改善精神疾病患者的焦虑症状及认知功能，有利于促进患者功能恢复、回归正常生活。
　　参考文献
　　1. Meltzer HY, et al. Behav Brain Res. 2008 Dec 16;195(1):98-102.
　　2. 赵靖平,施慎逊主编. 中国精神分裂症防治指南(第二版). 中华医学电子音像出版社.2015
　　3. J??skel?inen E, et al. Schizophr Bull. 2012;39:1296–1306.
　　4. Charlson FJ, et al. Schizophr Bull. 2018 May 12. doi: 10.1093/schbul/sby058. [Epub ahead of print]
　　5. Biringer E, et al. J Clin Exp Neuropsychol. 2007 Nov;29(8):879-91.
　　6. Goff DC, et al. JAMA Psychiatry, 2018, 75(4):370-378.
　　7.Bodnar M, et al. BJPsych Open, 2016, 2(2):139-146
　　8. Lin J, et al. J Psychiatr Res, 2018, 99:104-110.
　　9. Popovic D, et al. J Affect Disord, 2015, 173: 211-215.
　　10. Sumiyoshi T, et al. Curr Med Chem, 2013, 20(3): 357-362.
　　11. Mori M, et al. Neurol Ther,. 2014, 3(1): 67-77.
　　12. Schreiber R, et al. Neurobiol Learn Mem, 2014, 110: 72-80.
　　13. Uehara T, et al. Curr Neuropharmacol, 2015, 13(6): 793-801.
　　14. Baba S, et al. Behav Brain Res, 2015, 287: 120-126.
　　15. Sumiyoshi T, et al. Am J Psychiatry, 2001, 158(10): 1722-1725.